藥物和病毒引起的發疹性疾病鑒別診斷研究進展

張春利，余海，謝玙玙，段昕所

承德醫學院附屬醫院，河北承德067000

發疹性疾病是指周身皮膚出現主要以斑疹、丘疹、斑丘疹為主要表現，可伴有水皰、膿皰、瘀斑、瘀點、風團等皮損的疾病，僅依靠皮疹形態學無法明確病因，需依據臨床表現，流行病學史、疫苗接種史、實驗室檢查等進行綜合判斷［1］。藥物引起的發疹性疾病為發疹型藥疹（DIE），占所有藥疹的50%～95%［2-3］?？梢餌IE的藥物包括：芳香抗驚厥藥，抗逆轉錄病毒藥物，抗生素：β 內酰胺類，磺胺類藥物，非甾體抗炎藥［4］等。

病毒引起的急性發疹性疾?。╒IE），可引起VIE的病毒包括4大類型（上呼吸道感染癥狀型；傳染性單核細胞增多型，關節痛，關節炎，肌痛型；免疫力低下型），14 種病毒（腺病毒，流感病毒，巨細胞病毒，愛潑斯坦巴爾EB 病毒，人類皰疹病毒6 型及7 型HHV-6，HHV-7，HIV，細小病毒，切昆貢亞熱病毒（CHIKV），登革熱病毒，寨卡病毒，麻疹病毒，水痘病毒，腸道病毒，柯薩奇病毒，?？瞬《荆?］。常見VIE包括麻疹、猩紅熱、風疹、皰疹、傳染性紅斑、幼兒急疹［6］

DIE 及VIE 皮疹表現相似，一般情況下，依據皮疹的具體表現、發展過程、好發季節、部位、分布、是否伴有瘙癢和其他全身癥狀、用藥史、病毒的血清學抗體［7］等可鑒別兩種疾病。但由于接種病毒疫苗后，VIE 表現出不典型性的皮疹難以明確其病因［8］。DARGO 等［9］研究260 位表現為非典型皮疹的患者，201 位患者中47%患者為VIE，32%患者為DIE，其余患者為細菌及寄生蟲感染，其中1 例為病毒和藥物共同引起?；颊咴诓《靖腥竞蠡蛟诎l疹型藥疹發生之前攝入藥物增加了DIE 及VIE 的鑒別診斷難度?，F對DIE 及VIE 的鑒別方法進行總結，以了解研究現狀及鑒別的有效方法。

1 實驗室檢查

1.1 DIE 的特異性檢查 用于診斷DIE 的特異性檢查包括體內試驗及體外試驗［7］。DIE 的體內實驗包括皮膚試驗及藥物激發試驗。皮膚試驗包括斑貼實驗、針刺實驗和皮內試驗，是診斷藥疹的最常用方法，研究表明對于確診為藥疹患者的皮膚測試的陽性率為50%～70%［10］。研究顯示，藥疹患者藥物斑貼實驗的陽性率為43%，針刺實驗陽性率為24%，皮內實驗的陽性率為67%［11］。 BROCKOW 等［12］總結了用于皮膚測試的不同藥物濃度，皮膚測試的特異性可達到95%。藥物激發實驗（DPT）是排除及診斷藥物過敏的金標準，幫助排除藥物過敏和選擇替代藥物，但DPT 可能會加重患者對藥物的過敏反應程度而導致患者病情加重，試驗需在其他藥物檢測試驗陰性的情況下進行，在進行時需準備搶救措施［13］。DIE 的體外實驗包括藥物淋巴細胞轉化實驗（LTT）、淋巴細胞活化試驗（LAT）。LTT 對抗生素類藥物及抗癲癇類藥物、局部麻醉劑、維生素類藥物均有陽性反應。LTT 的靈敏度為60%～80%，特異度在90%以上［14］。LAT可通過檢測增殖的藥物特異性T 淋巴細胞表面受體CD69，或檢測藥物與藥物特異性淋巴細胞培養液中的IL-5 及IFN-γ 來判定體外藥物過敏反應的結果［13，15］。其中ELISA 檢測細胞因子的靈敏度為79%，流式細胞儀檢測細胞因子的靈敏度為75% ，兩者聯合檢測靈的敏度和特異度可達100%［13，15］。

1.2 VIE 的特異性檢查 診斷VIE 時特異性檢查包括病毒培養、病毒血清學檢查（病毒抗體IgM、IgG）、病毒抗原檢測及PCR 檢測病毒四種方式。樣本可來自外周血、血清、鼻、咽拭子、腦脊液、糞便、肺泡灌洗液，幾種方法對特定病毒的靈敏度及特異度均有差異［5］。

但有研究利用元基因組學測序對DEI 及VIE 患者外周血病毒進行檢測，結果顯示3 例DIE 及4 例VIE 患者血清中除1 例HIV 患者以外均未檢測到病毒，4例VIE患者常規病毒學檢查顯示人類皰疹病毒6（HHV6）、EB 病毒、艾滋病毒、細小病毒B19 陽性。由于元基因組學可檢測到DNA 和/或RNA 的檢測極限低于3log拷貝/mL，可排除元基因組學測序缺乏靈敏度的可能［16］。該結果對病毒血清學檢查結果的準確性提出挑戰。病毒PCR 陽性的患者可能由于PCR 的過度敏感而檢測出潛在的病毒DNA，而非真正的處于病毒復制時期，且無明顯癥狀的健康患者血清學亦可檢測出HHV6病毒的復制，世界約有1%的人口攜帶HHV-6A/B 基因組［17］。因此對于HHV6陽性的VIE 患者需警惕其皮疹的出現是否由HHV6感染引起。

應用元基因組學方法分析3 例DIE 及4 例VIE患者的組織切片，除外檢測出痤瘡丙酸桿菌、馬拉色菌、α 乳頭狀瘤病毒屬等皮膚常駐菌群之外，1 例DIE 及1 例VIE 患者的組織切片中檢測到腸道病毒［16］，由于腸道病毒常引起兒童以水皰主要為表現的手足口病，很少出現斑疹或斑丘疹表現［18］。該結果提示DIE 患者及VIE 患者的皮疹表現可能與腸道病毒感染相關，腸道病毒感染與DIE 及VIE 的相關性需做進一步研究。

1.3 DIE與VIE鑒別診斷的非特異性檢查

1.3.1 DIE 與VIE 患者外周血中細胞因子的區別有研究通過檢測DIE 及VIE 患者外周血細胞因子類型及水平來區別兩種發疹性疾病的病因。HARI 等用ELISA方法檢測DIE以及VIE患者中血清中的IL-4、IL-5、IFN-γ，DIE 的患者的血清中IL-4或IL-5水平升高，未檢測出IFN-γ。在麻疹，風疹和細小病毒感染患者的血清中檢測出IFN-γ 水平增加［19］。TOR?RES 等采用RT-PCR 方法對10 例藥疹患者（DIE5例，Stevens–Johnson 綜合癥2例，多型紅斑3例），10例VIE 患者的外周血單個核細胞中IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ 和TNF-α mRNA 的表達進行測定，在藥疹及VIE 中IFN-γ 和TNF-α 均有升高，且在藥疹組升高的更明顯，藥疹組IL-2 明顯升高，而VIE 組IL-4明顯升高，且在藥疹組及VIE 組中均未檢測出IL-5［20］。上述研究中DIE 及VIE 外周血清及外周單個核細胞中的細胞因子差異較大，甚至產生相反結果。這與患者的病情階段，檢測方法，感染病毒、以及采取外周血標本后進行實驗的時間的不同有關。對于DIE 及VIE 患者血清及外周血單個核細胞內細胞因子的差異仍需進一步研究。

STUR 等［21］利用ELISA 試劑盒測定42 例DIE 患者及VIE 患者sFasL 變化，結果顯示DIE 患者的sFasL 升高，且應用β內酰胺類藥物，別嘌呤醇，抗驚厥藥，喹諾酮類藥物引起的DIE 患者sFasL 升高，而應用林可霉素的患者中sFasL 未見升高，VIE 患者和健康對照組的sFasl 未檢測出來，在2 例急性傳染性單核細胞增多癥，且同時攝入氨芐西林而發生發疹性疾病的患者血清中檢測到高水平的FasL。YAZI?CIOGLU 等［22］結果顯示，sFasL 水平中位數無明顯差異。sFasL 用于鑒別DIE 及VIE 尚有爭議，仍需進一步研究。

1.3.2 DIE 與VIE 外周血淋巴細胞及其亞群的區別 有研究通過鑒定外周血中淋巴細胞及其亞群來區分DIE 及VIE，YAZICIOGLU 等［22］研究10 例VIE及7 例DIE，結果顯示外周血白細胞計數、淋巴細胞絕對值無明顯差異；該研究還對DIE及VIE患者外周血CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD19+、CD3+CD16+/CD56+（NK 細胞）細胞的絕對值及CD4+/CD8+比率進行檢測，結果顯示VIE組CD4+及CD19+細胞計數較DIE組高，且差異有統計學意義。發疹性疾病患者外周血中表達CLA 受體、CD3+CD45RO+，CD3+CD69+的細胞計數升高傾向診斷為DIE，表達CD4+以及CD19+的細胞計數升高傾向診斷為VIE。有可能將DIE及VIE區分開來。

1.3.3 DIE 與VIE 外周血嗜酸性粒細胞的區別多項研究均通過檢測外周血嗜酸性粒細胞的水平來區別DIE 及VIE，有研究表明外周血中嗜酸性粒細胞在發疹性疾病中升高傾向診斷為DIE［19，23］。DES?CHAMPS 等研究33 例DIE 及18 例VIE 患 者的嗜酸性粒細胞血癥的比率分別為36%及17%［16］，差異無統計學意義；YAZICIOGLU 等［22］研究結果顯示，外周血嗜酸性粒細胞的絕對值在DIE 及VIE 之間無統計學差異，嗜酸性粒細胞對于DIE 及VIE 鑒別診斷的意義有爭議，仍需進一步研究。

1.3.4 DIE與VIE C反應蛋白及肝酶的區別 有研究通過檢測DIE 患者及VIE 患者的C 反應蛋白（CRP）及肝酶（AST/ALT）水平進行檢測，在一項33例DIE 及18 例VIE 的研究中，CPR 水平無統計學差異［16］。也有研究表明DIE 患者的CRP 水平較VIE 的高，但統計學上無明顯差異［1］。CRP對DIE及VIE的鑒別診斷的意義仍需進一步研究。有研究表明DIE患者AST/ALT增高程度低于較VIE患者AST/ALT增高程度，但差異在統計學上無意義［9，16］。肝酶水平升高可能更傾向診斷為VIE，但對其敏感性及特異性仍需進一步研究。

1.3.5 DIE 與VIE 患者皮疹處組織中細胞因子的區別 有學者研究DIE 及VIE 患者皮疹處組織切片中的細胞因子以區分DIE 及VIE，在應用阿莫西林和別嘌呤醇的DIE 患者的組織切片中發現FasL 表達于基底層及以上，其水平與血清中FasL 水平一致，而應用克林霉素的患者的FasL 僅表達于基底層，由病毒引起的VIE 患者的皮膚組織中未見到FasL［21，23］。有研究顯示9 例服用阿莫西林的DIE 患者組織切片表達FasL，5 例服用別嘌呤醇的患者中沒有檢測到FasL 的痕跡。也有研究表明VIE 患者組織切片中也表達FasL，DIE 及VIE 患者FasL 的表達水平無統計學差異［12，16，22，24］。該結果表明組織切片的FasL 可能與特定藥物相關，尤其是阿莫西林。組織FasL 可區分特定藥物引起的DIE 與VIE，但仍需進一步研究。

BELLINI 等［24］用免疫組化方法檢測組織切片中細胞因子，結果顯示顆粒酶B（GrB）、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、INF-γ、穿孔素在DIE 及VIE 中均表達，IL-5表達在DIE中顯著增加，IL-5、穿孔素和顆粒酶B（GrB）在DIE 中表達高于VIE。IL-5、穿孔素和GRB在DIE 中的表達與DIE 的臨床特征和所涉及的藥物類型無明顯相關性。DESCHAMPS 等［16］研究發現，VIE 患者組織切片中IFN-γ、IL-1 受體α 水平高于DIE，IL-18BPa、IL-12 只在VIE中檢測出來。IL-5、穿孔素和顆粒酶B 升高有助于診斷為DIE，IL-18BPa、IL-12升高傾向診斷為VIE，但對于其鑒別DIE及VIE的敏感性及特異性但仍需做進一步研究。

有研究通過免疫組織化學方法檢查常規皮膚和DIE 和VIE 患者的皮膚活檢的切片中的Fas，發現Fas 在所有的切片中表達均陽性，且在皮膚的各層表達均無差異［21］。組織切片中的Fas 無法對DIE 及VIE進行區分。

1.3.6 DIE 與VIE 患者皮疹處組織中淋巴細胞及其表型的區別 在VIE及DIE組織活檢中，淋巴細胞數與密度在VIE 及DIE 之間無統計學差異［24］，CD3、CD4、CD8、CD20或CD30染色水平無統計學差異［24］。1.3.7 DIE 及VIE 皮疹處組織中嗜酸性粒細胞的區別 多項研究均通過檢測組織嗜酸性粒細胞的水平來區別DIE 及VIE，WANG 等［23］研究發現，10 例VIE患者中有2例嗜酸性粒細胞中度浸潤，10例DIE患者中6 例患者嗜酸性粒細胞中度到重度嗜酸性粒細胞浸潤，但差異無明顯統計學意義，與既往研究結果一致［16，22，25］。嗜酸性粒細胞對于DIE 及VIE 鑒別診斷的意義仍需進一步研究。

1.3.8 DIE 及VIE 組織病理結果的區別 多項研究證明DIE 與VIE 之間的組織病理無明顯差異。DIE 患者及VIE 患者的組織病理變化，可表現為上皮性血管周圍炎和海綿狀皮炎，無明顯特異性，具體表現為表皮（角化過度，局灶角化不全，棘層肥厚（輕度），棘細胞層水腫，水腫性變性，淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，界面空泡化改變，真皮乳頭層和網狀層（水腫，血管擴張，血管內皮細胞，血管腔內的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞，血管周圍浸潤淋巴細胞，肥大細胞，偶見嗜酸性粒細胞）［25］。

有研究顯示，DIE 較VIE 的表皮，真皮，血管變化程度重，但無統計學差異［25］。VIE 表現為只有真皮浸潤的比例大于DIE，DIE既有真皮浸潤又有表皮海綿樣水腫及界面皮炎的比例大于VIE［16，24］。上述研究表明DIE 患者組織病理更傾向表現為表皮、真表皮交接、真皮淺層均受累，而VIE患者組織病理更傾向為真皮的病理改變。但其對于DIE 及VIE 診斷的敏感性及特異性仍需進一步研究。

2 DIE及VIE臨床特點的區別

2.1 DIE 及VIE 臨床表現的區別 VIE 及DIE 患者的皮疹均可出現在軀干［1，5］及四肢，而面部、手部、足部及臀部出現皮疹更傾向診斷為VIE［1，28］。DIE 及VIE 均可有系統表現，一項關于表現為伴有系統癥狀的發疹性疾病患者的病因進行分析，其中82%患為VIE，10%為DIE，表明出現系統癥狀的急性斑丘疹患者傾向診斷為VIE，其中表現出發熱，咽痛，嘔吐，腹瀉，乏力，煩躁，厭食，結膜炎，咳嗽的患者更傾向診斷為VIE，惡心、關節痛、腹痛、耳痛和排尿困難在DIE 及VIE 的表現中無明顯差異［1］。瘙癢在兒童的DIE 及VIE 患者中無明顯差異，在成人DIE 患者中瘙癢較VIE患者普遍且更嚴重。

2.2 DIE 及VIE 皮疹形態學的區別 從臨床上對DIE 及VIE 進行鑒別主要依據皮疹的形態學、皮疹出現的時間及部位的變化，全身表現、是否伴有瘙癢、發病的季節、用藥史，接觸史等。DIE 及VIE 原發性皮損總結為7種表現：紅斑、丘疹-紅斑、斑丘疹-紅斑、紅斑-水皰、斑丘疹-紅斑-瘀點、紅斑-膿皰、風團［9］。其中皮疹模式表現為紅斑-水皰瘀點、單獨表現為風團時傾向診斷為VIE 表現為紅斑-丘疹的皮疹模式傾向診斷為DIE［28］。段昕所等人依據皮疹原發性損害、皮疹整體分布、皮疹疏密分布、皮疹分散與融合、疹間浮腫現象、多形態皮疹、皮疹移位現象鑒別診斷DIE及VIE，見表1。

表1 DIE及VIE皮疹形態學的區別

綜上所述，可依據臨床特點、實驗室檢查、外周血中及組織中的細胞因子以及參與免疫反應的淋巴細胞表型、參與淋巴細胞類型、組織病理對DIE 及VIE 進行區別。對于血液及組織中的IL-5、FasL 升高、嗜酸性粒細胞升高傾向于診斷DIE 的研究結果仍有爭議，仍需進一步研究。肝酶升高、組織中IL-18BPa，IL-12升高診斷為VIE，組織中顆粒酶B、穿孔素升高可診斷為DIE、淋巴細胞表面的CLA 受體、CD3+CD45RO+，CD3+CD69+的細胞計數升高傾向診斷為DIE，針對這些結論，其診斷DIE 及VIE 的敏感性及特異性仍需進一步研究。