UGT基因多態性對常見抗癲癇藥物藥代動力學影響的研究進展

陳燕，樊青俐

1青海大學研究生院，西寧810016；2青海省人民醫院神經內科

癲癇是常見的神經系統疾病，目前其治療仍以藥物為主。了解抗癲癇藥物（AEDs）的代謝特點、定期測量AEDs的血藥濃度對癲癇患者的管理具有指導意義［1］。拉莫三嗪、奧卡西平、丙戊酸鈉及卡馬西平是常見的AEDs，其共同代謝途徑是肝臟的葡萄糖醛酸化，即在尿苷-5'-二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的催化下，底物的極性集團與內源性物質葡萄糖醛酸經共價鍵結合，生成極性大、水溶性高的結合物，而后隨尿液排泄。研究顯示，不同個體對AEDs的治療反應存在明顯差異，常規劑量下的血藥濃度可超出有效治療濃度范圍，導致治療失敗、耐受性降低及不良反應等［2］。基因多態性是造成上述差異的主要原因之一［3］。由于代謝酶活性可影響藥物代謝速率及血藥濃度，故編碼UGT酶的基因多態性可能是AEDs藥代動力學個體變異的關鍵因素。目前研究較多的編碼UGT同工酶的基因包括UGT2B7、UGT1A6、UGT1A4、UGT1A9等，這些基因具有高度多態性，可導致酶的轉錄和功能發生改變，進而顯著影響藥物清除［4］，甚至誘發個體產生藥物毒 性 反 應［3］。現 就UGT2B7、UGT1A6、UGT1A4、UGT1A9基因多態性對AEDs藥代動力學影響的研究進展綜述如下。

1 UGT2B7基因多態性對AEDs藥代動力學影響

UGT2B7位于染色體4Q13，全長16 kB，其編碼的酶主要參與羧基、羥基、氨基化合物和甲氧基的葡萄糖醛酸化反應。在UGT2B7基因的近端啟動子區存在多個突變，可能影響酶的轉錄水平，如802C>T、211G>T、-161T>C多態性，其中802C>T、211G>T多態性被鑒定為編碼區的非同義多態性，C802T多態性是位于該基因外顯子2的常見錯義突變，最終引起組氨酸被酪氨酸替換。

1.1 突變位點802C>T UGT2B7的802C>T突變又被命名為UGT2B7*2。該突變位點與AEDs的藥代動力學的關聯尚未明確定論。

802 C>T多態性可能影響體內拉莫三嗪的清除速率。在一項包含兒童癲癇患者的研究中發現，遺傳變異UGT2B7*2對拉莫三嗪血藥濃度的無顯著影響［5］，這一結果可能因聯合使用丙戊酸鈉導致，后者通過濃度依賴方式一定程度上抑制拉莫三嗪的體內代謝；同時由于兒童的UGT表達及活性均低于成人［6］，使得基因變異對藥物代謝的影響被肝藥酶抑制劑作用掩蓋的更為顯著。PETRENAITE等［7］收集40例接受拉莫三嗪治療的妊娠癲癇患者妊娠前后的服藥劑量、血藥濃度及UGT2B7*2單核苷酸多態性檢測結果，發現攜帶UGT2B7 C802T純合子（TT）的女性表現出更強的代謝酶酶活性，在孕早期和孕晚期中的藥物濃度/劑量比降低更為明顯，攜帶野生型CC患者的濃度/劑量比在孕中期顯著降低。由此可見，基因多態性的分型對于女性癲癇患者的孕期治療管理具有指導意義。

單核苷酸多態性UGT2B7*2可能影響奧卡西平的療效，而非血藥濃度。YANG等［8］報道，無論是藥物反應組還是耐藥組，均顯示奧卡西平藥理活性代謝物MHD與UGT2B7*2的無顯著關聯。LIN等［9］研究指出，MHD的代謝速率僅受腎小球濾過率和體質量的影響，與遺傳多態性無關。SHEN等［10］研究顯示，中國漢族癲癇患者UGT2B7*2與奧卡西平的治療效果相關，攜帶T等位基因的患者比攜帶C等位基因者控制發作效果更為明顯，野生型攜帶者的藥物維持劑量明顯低于純合和雜合攜帶者。該研究闡明了奧卡西平不同個體間藥效存在差異性的原因，但基因多態性對藥動學的影響仍待進一步探索。

802 C>T多態性與丙戊酸鈉血藥濃度相關。ZHANG等［11］研究發現，<6歲年齡組中丙戊酸鈉清除率與年齡呈負相關，≥6歲年齡組TT基因型攜帶者的丙戊酸鈉藥物濃度明顯低于其他基因型，在一定程度上說明UGT2B7*2基因突變可增加酶活性從而加快底物清除速率。因此在臨床治療過程中，攜帶TT基因型的患者可考慮使用相對較高的VPA劑量來達到預期的治療效果。由于年齡較小的兒童具有較高的代謝能力，按年齡和體質量指數分層有助于揭示基因多態性與抗癲癇藥物代謝之間的關聯。有研究顯示，UGT2B7*2基因突變可引起低齡兒童（0～6歲）體內UGT表達降低，酶活性減弱，甚至代償性增強丙戊酸鈉的CYPs氧化代謝途徑，后者的代謝產物與丙戊酸鈉肝毒性密切相關［12］，攜帶TT基因型的患者更應密切關注肝毒性的風險。

UGT2B7作為惟一參與卡馬西平代謝的UGT家族酶，802C>T多態性或可作為指導卡馬西平個體化用藥的依據。ZHANG等［11］在研究中觀察到，不同基因型血藥濃度的變異性和標準血藥濃度存在遞增順序：純合突變型、雜合突變型及野生型患者。LU等［12］報道，在62例接受卡馬西平單藥治療的癲癇患者中，排除CYP3A5變異體的作用后，UGT2B7*2攜帶者的卡馬西平葡萄糖醛酸化代謝率較野生型增加，劑量標準化下的卡馬西平穩態濃度降低，認為該變異可致代謝酶活性增強。

1.2 突變位點-161C>T-161C>T也是UGT2B7基因的重要突變位點。WANG等［13］建立了中國患者的拉莫三嗪群體藥代動力學模型，納入患者多同時短時間給予丙戊酸鈉或利福平，在對UGT2B7代謝酶的遺傳變異-161C>T及其他非遺傳的內源性和外源性因素對患者的影響進行量化后，僅發現藥物相互作用與拉莫三嗪代動力學有顯著關聯。一項包含97例墨西哥混血癲癇患者的研究結果表明，除丙戊酸鈉聯合使用外，基因變異也對拉莫三嗪血藥濃度產生影響，攜帶-161T等位基因（CT或TT基因型）的患者每日拉莫三嗪劑量較CC基因型患者高21.2%［14］，變異體攜帶者具有更高的UGT2B7酶活性。

WANG等［15］報道，對于攜帶-161C>T的CT基因型兒童，無應答組的調節濃度低于應答組，這或許有助于丙戊酸鈉抵抗的預測。另一項針對2～18歲兒童癲癇患者的研究未能觀察到基因多態性與丙戊酸鈉血藥濃度的顯著關聯［16］。LU等［17］發現UGT2B7在丙戊酸鈉藥物基因組學機制中未起到明顯作用，個體間丙戊酸鈉敏感性的差異可能源于編碼鈉通道SCN基因突變，同時也不排除因多個單核苷酸突變相互作用與藥物反應性之間存在關聯所致。

目前針對-161C>T與卡馬西平藥代動力學學關系的研究較少。HUNG等［18］報道，卡馬西平的濃度劑量比和藥效在UGT2B7基因-161C>T多態性分類下無明顯差異。

2 UGT1A6基因多態性對AEDs藥代動力學影響

UGT1A6作為UGT1酶家族的一個主要亞型，在催化人體肝臟中酚（乙酰氨基酚、4-硝基酚、α-萘酚）的葡萄糖醛酸化反應中起主要作用。這種UGT亞型也在肝外組織中表達，如腎、胃、小腸、結腸和肺，其相應的遺傳多態性可能具有重要臨床意義。T19G、A541G和A552C在不同人群中相對流行，三者同時存在被命名為UGT1A6*2。其中A541G是核苷酸編號541的A到G轉換突變，將密碼子從ACA改變為GCA，從而相應蛋白質的第181（T181A）位的蘇氨酸被丙氨酸取代；A552C突變引起密碼子從AGC到CGC的改變，導致精氨酸被絲氨酸取代（R185S）。目前的文獻報道中，關于UGT1A6基因突變對AEDs代謝的影響主要集中于丙戊酸鈉。

有研究顯示，顱腦損傷后癲癇發作患者中，攜帶UGT1A6*2雙雜合子者具有較高的酶活性和內在清除率［19］；類似地，KIM等［20］的薈萃分析顯示，對于應用丙戊酸鈉單一療法者其藥物濃度—劑量比在UGT1A6的541A>G和552A>C純合變異體中顯著低于野生型，表明酶活性增強；LI等［21］對100名接受開顱手術且通過靜脈輸注丙戊酸鈉以防止癲癇發作的患者，測定其腦脊液丙戊酸鈉濃度，得出攜帶UGT1A6（A552C）的女性患者需要較低丙戊酸鈉劑量的結論，即表明該突變導致相應代謝酶的活性降低。上述研究均提示，UGT1A6基因多態性確實可影響丙戊酸鈉的代謝。

ASAI等［22］報道，卡馬西平可能誘導大鼠大腦中UGT1A6 mRNA表達，且這種調控存在腦區差異，從而影響藥物和神經遞質在中樞的局部濃度。目前尚缺乏關于卡馬西平代謝與UGT1A6多態性的關聯臨床研究。

3 UGT1A4、UGT1A9基因多態性對AEDs藥代動力學影響

UGT1A4基因編碼的酶主要參與拉莫三嗪的生物轉化，主要代謝產物為拉莫三嗪-N-2-葡萄糖醛酸，編碼該酶基因的遺傳多態性可能影響血清中拉莫三嗪的清除率和濃度。有研究表明，UGT1A4與拉莫三嗪血漿濃度的個體間差異相關［23］。PETRE?NAITE等［7］研究顯示，攜帶UGT1A4變異體的妊娠期女性，在孕晚期的濃度/劑量比下降幅度低于野生型女性，基因變異致酶活性下降。ORTEGA等［14］發現，攜帶UGT1A4*1b等位基因的患者酶活性增強，表現為藥物代謝活躍，拉莫三嗪的校正血漿濃度顯著降低。關于基因變異對酶活性的具體調控機制需進一步研究闡明。

UGT1A9對MHD的代謝起主要作用，后者作為奧卡西平的主要活性代謝產物，與藥物不良反應相關。LU等［24］系統地研究了可能影響MHD藥代動力學的遺傳因素，對目標候選位點進行分型測序后發現，UGT1A9 1399 C>T突變等位基因攜帶者的MHD血藥濃度（TT基因型為7.44 mg/L，TC基因型為6.53 mg/L）明顯低于非攜帶者（CC基因型為8.49 mg/L），表明UGT1A9基因多態性對與MHD血漿濃度和奧卡西平治療效果相關，通過基因分型可對治療效果進行預測。但在另一項納入141例接受奧卡西平治療的≤14歲癲癇患兒的PPK模型中，卻未能發現UGT1A9基因分型與MHD清除率的關聯［25］。這些相互矛盾的研究結果可能源于藥物代謝的復雜性，包括各代謝途徑交互作用、藥物聯合給藥以及作為酶誘導劑或抑制劑的各種外源性和內源性因素；其次可能與一些混雜因素有關，如樣本量、種族和患者年齡等。

UGT許多同工酶表現出廣泛的重疊底物特異性，目前在涉及AEDs代謝的基因中發現了許多單核苷酸突變，遺傳變異可能在轉錄因子與膜蛋白的結合效率、底物特異性、酶活性等方面產生影響。由于劑量優化在抗癲癇治療中起著重要作用，故UGT基因多態性對藥物血藥濃度和藥代動力學參數的確切影響仍需進一步研究闡明。建立目標藥物的PPK模型并納入多種協變量，評估目標群體服用藥物的個體清除率，對制定該群體的個體化給藥方案是非常有利的。另外癲癇治療始于單藥療法，但不乏耐藥情況的發生，主要原因可能是編碼代謝酶相關蛋白、轉運蛋白或靶受體相關蛋白的基因存在遺傳多態性，故除UGT基因外，其他遺傳多態性也應被納入考量。