腸道微生態與干燥綜合征相關性研究進展

李金徽，李文倩，樊家梅，陳婷，解友邦

1青海大學研究生院，西寧810007；2青海省人民醫院風濕血液科

干燥綜合征（SS）是一種炎癥細胞浸潤外分泌腺和腺外上皮組織的常見自身免疫性疾病，主要癥狀表現為口干和眼干，隨著淋巴細胞對涎腺和淚腺的浸潤，患者口干及眼干癥狀會日益加重，其臨床癥狀也可來源于淋巴細胞浸犯如腎臟、肺、胃、胰腺等器官。SS是涉及遺傳、環境、激素等多因素的良性疾病，預后較好，經治療后大多可以控制并達到緩解。SS的發病機制主要與漿細胞樣樹突狀細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞等炎癥細胞有關。微生物對外分泌腺體的感染導致漿細胞樣樹突狀細胞升高1型干擾素（IFN），并導致腺上皮細胞凋亡，使自身抗原暴露于自身抗體，隨后觸發自身免疫［1］；T淋巴細胞和B淋巴細胞的活化可激活適應性免疫，導致相關抗體及記憶淋巴細胞生成，促使炎癥細胞浸潤腺體，而炎癥細胞分泌的促炎癥細胞因子又會進一步導致腺體組織損傷［2］。近年來，關于人體微生物影響自身免疫性疾病的研究越來越多。人體微生態系統是由100萬億個細菌、真菌、病毒和原生動物組成，占據口腔、胃腸道、皮膚、泌尿道等不同部位，其中以腸道微生態系統最為重要且最為復雜。腸道微生態包括1 000余種腸道細菌，腸道菌群分為有益菌、有害菌和中間菌三種，在種群、數量以及功能上保持動態平衡，并通過能量提取、代謝調節、抵御致病菌、產生維生素以及調節免疫系統等生物過程調節人體的生理與病理過程。自身免疫性疾病打破了這一平衡關系，導致其組成或功能改變［3］；而微生物在失調環境下形成適應性的免疫反應和自身免疫［4］，并導致感染性疾病的發生，這可能是腸道微生態失調引發自身免疫性疾病的原因之一。SS作為一種常見的自身免疫性疾病，患者存在腸道微生態失調，并與SS的嚴重程度相關［5］，提示腸道微生態失調可能在SS發病機制中起重要作用。現就腸道微生態與SS關系研究的最新進展綜述如下。

1 不同腸道細菌對SS的影響

大量研究表明，腸道微生態失調在SS患者中普遍存在。ARGYROPOULOU等［6］報道，SS患者的腸道致病菌增加，而共生菌數量減少。DE PAIVA等［7］報道，SS患者腸道菌群中類桿菌、副桿菌、糞桿菌和普雷沃特菌數量減少，而假丁酯、大腸桿菌、志賀菌、布氏桿菌和鏈球菌數量增加。VAN DER MEULEN等［8］研究發現，SS患者腸道菌群中的厚壁菌門與擬桿菌門比例低于正常人群，并且SS患者腸道微生物群落組成的多樣性較正常人群低。以上研究表明，SS患者存在腸道微生態失調。

MOON等［9］報道，干眼嚴重程度與各種腸道細菌成分密切相關，其中雙歧桿菌門水平降低可造成眼淚分泌量低、淚膜破裂時間短、角膜染色評分高，提示嚴重眼表疾病；擬桿菌門和放線菌門水平降低也與干眼癥狀有關；在單因素線性回歸分析中，普氏菌對淚液分泌和淚膜穩定性均有顯著影響，放線菌也會影響淚膜破裂時間；調整年齡、性別和分組后，多元線性回歸分析顯示普氏菌對淚液分泌有顯著影響。MACHIEL等［10］發現，梭狀芽胞桿菌和鏈球菌可影響調節性T細胞（Treg）分化，脆弱類桿菌屬可能通過Toll樣受體2影響Th1/Th2比值，從而在一定程度上影響人體免疫功能。既往研究提示，SS患者腸道微生態失調與SS患者的臨床表現、嚴重程度有關，并影響不同的免疫細胞，腸道微生物的差異可能作為指導免疫抑制劑使用的依據之一。

Th17在腸道中起著腸道屏障防御和修復的作用，但其也可能引發炎癥疾病或自身免疫疾病。TAN等［11］通過觀察無菌小鼠的腸道微生物評估免疫指標，發現分節絲桿菌通過黏附腸道上皮細胞來動員不同的細胞和轉錄程序來誘導Th17反應。大腸桿菌誘導產生Th1/Th17相關的促炎細胞因子并破壞腸道屏障，同時也有可能導致外分泌腺的腺泡細胞破壞［12］，而SS正是外分泌腺和腺外上皮組織被炎癥細胞浸潤破壞導致的一種免疫疾病。

丁酸鹽是為結腸上皮細胞提供能量從而維持腸道屏障功能的重要代謝物，并具有一定的抗炎作用。丁酸鹽及短鏈脂肪酸的普氏菌屬、另枝菌屬、丁酸單胞菌屬的減少，會減弱調節性T淋巴細胞分化的能力和促炎細胞因子的表達能力［13］。這表明SS的發病可能與丁酸鹽相關的免疫失調和破壞腸道屏障功能有關。

2 腸道微生態失調與SS的關系

腸道微生態失調與特定疾病的發展、臨床表現、診斷、治療有著因果關系。目前的研究僅證實了腸道菌群中某些菌群數量的變化或腸道微生態多樣性的變化，且與SS患者局部及全身炎癥反應存在聯系，但對其具體機制以及SS與腸道微生態改變的發生順序并未闡明。腸道屏障與腸道微生物群和免疫系統細胞之間相互影響，腸道微生物群與腸道黏膜免疫系統長期接觸，經過各種相互作用，可導致局部炎癥和腸道屏障的紊亂。腸道微生態存在大量信號通路，這些信號通路可能影響SS患者的免疫系統，一旦腸道微生態平衡被打破，就會對局部黏膜的免疫細胞以及全身免疫系統產生實質的影響，形成腸道微生態與患者免疫系統相互交叉調節的反饋通路［14］。

2.1 腸道微生態與腸道局部黏膜免疫腸道黏膜免疫系統由淋巴組織、黏膜的固有層以及腸上皮中富含的淋巴細胞、樹突狀細胞、漿細胞和巨噬細胞等組成。腸道黏膜免疫系統的作用是通過有效區分致病抗原和無害抗原來避免宿主受到致病抗原的侵襲，如果腸道黏膜免疫缺陷將會導致慢性炎癥和自身免疫性疾病的發生。

在生理情況下，腸道黏膜始終處于多種食源性抗原和共生菌的暴露中，腸道微生物與人體免疫系統形成共生關系。腸道微生物在調節宿主免疫方面具有重要作用，同時宿主免疫系統也確保微生物組成的平衡，控制細菌過度生長，并通過腸黏膜屏障對致病菌或微生物的入侵做出反應。OLáH等［15］提出，腸道菌群失調破壞了腸道黏膜及細胞間的蛋白并暴露相關抗原，引起T細胞過度活化及促炎癥樹突狀細胞的產生，從而導致腸道局部黏膜的免疫反應。

腸上皮細胞（IECs）和底層免疫細胞是維持腸道耐受與炎癥之間平衡的主要因素，IECs的代謝變化可能導致某些自身免疫性疾病的發生。IECs表達趨化因子和趨化因子受體的多樣性，這些受體與配體相互作用，不僅能夠介導免疫細胞的浸潤和活化，而且可啟動IECs的存活級聯反應。而腸道菌群多樣性的減少可能有助于破壞腸黏膜屏障的病原菌生長，并刺激IECs、腸固有層和腸系膜淋巴結中的常駐炎癥細胞產生炎癥介質。特定的細菌物種也會直接影響免疫系統的發育和分化，腸內節絲狀菌附著于IECs，同時通過IL-23、IL-22和血清淀粉樣蛋白A來誘導淋巴濾泡的形成，激活幼稚T淋巴細胞和B淋巴細胞成為效應T淋巴細胞和IgA，并促進腸道Th17的反應［16-17］。REKSTEN等［18］報道，原發性干燥綜合征（pSS）患者血清IL-17水平與抗Ro/SSA和抗La/SSB自身抗體水平呈正相關。Th17細胞及其標志性細胞因子IL-17存在于pSS患者的唾液腺病變中，同時在外周血中升高。由于腸道微生態的失調，引起局部黏膜反應，最終導致Th17細胞進入循環，并到達外分泌腺，引起SS患者口干、眼干等癥狀，這是一個可靠的假設。但目前SS患者外周血及唾液腺中的Th17細胞是否源自于腸道以及腸道黏膜免疫觸發遠端自身免疫的過程尚未得到證實。

黏膜中的T淋巴細胞和B淋巴細胞也同樣受微生物群位置特異性和功能的影響，通過抑制對抗原的反應和增強腸黏膜屏障功能完整性來維持免疫穩態。在細菌與黏膜免疫系統接觸后，通過相互作用引起腸道微生態失調，導致局部炎癥和腸道屏障破壞。并且，隨著自身抗體生成增加，可能導致全身循環中的促炎癥細胞因子增加，出現關節炎癥、唾液腺浸潤等遠距離影響。有實驗將無病小鼠的糞便微生物群移植到SS小鼠腸道中，結果顯示SS小鼠病情好轉，致病性CD4+IFN-γ+T淋巴細胞減少［19-20］。這間接證明了腸道的局部黏膜免疫與SS相關。Treg具有抑制Th細胞活性及B淋巴細胞功能的作用，而Treg在數量和功能上的變化可能影響SS疾病進展。有研究對pSS患者的Treg功能進行檢測，發現Treg抑制能力的降低也在pSS疾病發展中起作用［21］。腸道微生物群對維持黏膜表面Treg與Th17的免疫反應平衡具有重要作用，并作為系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、SS等自身免疫性疾病的觸發因素［22］。腸道微生物群的失調導致局部黏膜免疫可能與自身抗體的異常生成或Treg與Th17細胞失衡有關，這也可能是SS發病或疾病進展的原因之一。

2.2 腸道微生態與SS的全身免疫SS患者外分泌腺受損主要是由免疫系統所導致。組織病理學研究顯示，淚腺和唾液腺導管周圍局灶浸潤的單核細胞主要由CD4+T淋巴細胞和B淋巴細胞組成，其中CD4+T淋巴細胞在輕度病變患者的導管周圍浸潤中占主導地位［23］。T濾泡輔助細胞（TFH）是CD4+T淋巴細胞的一個子集，它能促進IgA的選擇，與腸道中的微生物群有關。TFH細胞高表達可抑制受體程序性細胞死亡蛋白1（PD1）。細菌群落和IgA的生成受PD1信號調節，PD1缺乏可導致標記有IgA的糞便細菌數量降低，并導致腸道雙歧桿菌數量降低和腸桿菌科數量增加［24］。而SS患者腸道微生態的部分改變正是雙歧桿菌減少以及腸桿菌科增加，且與SS患者的眼干程度相關。

腸道慢性炎癥作為導致腸道微生物群免疫和代謝穩態失調的一種情況，可能會引起過敏、哮喘、自身免疫性疾病、肥胖和代謝絮亂、認知和精神健康障礙等各種疾病。病原微生物可提供能引起與自身抗原交叉反應的配體，而分子擬態作為一種可能的自身免疫機制可以解釋微生物與SS的聯系，微生物群可能以不同方式影響自身免疫與自身免疫性疾病的發展。在腸道微生態失衡的情況下，機體的免疫系統會對腸道細菌做出免疫反應，并對與自身相似的抗原結構進行攻擊，從而誘發自身免疫疾病或導致自身免疫疾病病情加重［25］。共生體的直接作用包括通過對自身抗原具有交叉反應的非選擇性T淋巴細胞受體，將已建立的分子擬態作為潛在的免疫配體。此外，許多先天免疫傳感器被微生物成分的病原相關分子模式激活，腸道微生物的代謝產物可能是該過程的一部分［26］。YANAGISAWA等［12］報道，反復注射重組外膜蛋白A可引起唾液腺的單核細胞炎癥，以及抗SS相關抗原SSA/Ro和SSB/La的自身抗體升高，推測大腸桿菌外膜蛋白的慢性刺激可能觸發腸外腺體的炎癥細胞浸潤和自身抗體的產生。沙門氏菌外膜蛋白A誘導小鼠樹突狀細胞上MHCⅡ類刺激分子的表達，并使幼稚CD4+T淋巴細胞向Th1和Th17方向分化［27］。

目前，已有實驗通過分子擬態機制發現SLE患者的腸道菌群具有促炎和致自身免疫亢進的特征性改變［28］。動物實驗表明，調節腸道微生態對系統性紅斑狼瘡小鼠的自身免疫是有益的［29］。而在自身免疫病理學中，SS和系統性紅斑狼瘡具有自身抗原序列的相似性以及在腸道菌群中均有厚壁菌屬與擬桿菌屬比例降低［30］。干擾素α、Th17與Treg失衡和自體反應性B淋巴細胞均為在系統性紅斑狼瘡和SS中引起炎癥常見的關鍵致病因素，這可能部分解釋了腸道微生態的失調與SS的聯系，也為探索腸道菌群與SS的關系提供了線索。

綜上所述，SS患者腸道微生態發生改變，但目前仍未證實SS與腸道微生態的直接聯系。有研究表明，腸道微生態失調是特定疾病發展的重要因素，并影響藥物的治療效果。另有研究顯示，SS患者腸道菌群結構的豐富度和多樣性低于健康人；經治療后病情好轉，腸道微生態的豐富度和多樣性可接近健康人水平［31］。但性別、飲食習慣、吸煙、接種疫苗、感染、年齡、壓力等多種因素都會對腸道微生物群的數量、組成和多樣性產生影響。因此SS患者腸道微生態的失調是SS疾病的直接原因抑或微生物群落的變化是宿主免疫系統、飲食或代謝變化的結果尚不清楚。如果腸道微生態對SS發揮重要作用，不僅能夠解釋SS的發病機制，還可能在未來對SS的防控提供新的策略，調控腸道菌群可能成為SS輔助治療的有效方法。