尿酸代謝與炎癥性腸病關系的研究進展

師麗，袁浩，劉敏，鄭亞，王玉平，郭慶紅

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州730000；2蘭州大學第一醫院消化科；3蘭州大學第一醫院甘肅省胃腸病重點實驗室

尿酸是人體嘌呤代謝分解的最終產物，正常人體內的尿酸約2/3經腎臟代謝隨尿液排泄，1/3經腸道代謝，另有少量隨汗液排出。尿酸經腸道的排泄與尿酸轉運蛋白和腸道菌群有關，腸上皮細胞存在各種尿酸轉運蛋白，比如ABCG2、SLC2A9等，當這些尿酸轉運蛋白表達異常時，就會導致尿酸排泄異常。既往研究表明，尿酸與心血管疾病、代謝性疾病、呼吸系統疾病、腫瘤、帕金森病等多種疾病相關；新近研究發現，尿酸與炎癥性腸病（IBD）也有相關。IBD是一種慢性復發性非特異性腸道炎性疾病，其發病機制主要是遺傳易感性和環境對菌群相互作用的結果，通過削弱腸道屏障導致腸道免疫的過度激活。IBD包括潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）和病理不能確定為UC或CD的未定型結腸炎（IC）。研究發現，大多數IBD患者存在尿酸代謝紊亂，同時腸道菌群、氧化應激均參與了尿酸代謝過程。現將尿酸代謝與IBD關系的研究進展綜述如下。

1 尿酸代謝影響IBD的機制

1.1 尿酸代謝對腸道屏障功能的影響腸道屏障功能障礙是IBD發病的重要環節，大多IBD患者腸黏膜屏障的正常防御功能受損，表現為腸黏膜通透性增加，腸道上皮炎癥反應增強。腸黏膜屏障的完整性破壞，影響腸道上皮細胞尿酸轉運蛋白的功能，進而導致腸道尿酸排泄障礙，尤其合并慢性腎功能不全的IBD患者，腸黏膜功能的改善對于其預后有重要意義。

研究顯示，在致病性大腸桿菌和產志賀毒素大腸桿菌感染野生型兔模型中，腸道內黃嘌呤氧化酶活性增加，其氧化產物尿酸顯著高于血清尿酸水平，并且腸腔內形成尿酸晶體，謂之“腸道痛風”［1］。這提示尿酸本身可以在腸道中產生炎癥效應，與過氧化氫無關。YUN等［2］研究認為，腸道是大鼠尿酸分布和清除的重要器官。在結腸炎小鼠模型中，由釀酒酵母誘導的腸上皮細胞產生的尿酸增加會加劇結腸炎，其機制可能與腸道內尿酸水平升高導致腸道黏膜通透性增加有關。GUO等［3］報道，通過敲除Uox基因構建高尿酸血癥小鼠模型，發現高尿酸血癥可導致腸道屏障功能損傷，組織學表現為腸絨毛稀疏、黏膜和黏膜下層水腫，腸道通透性增加，血清TNF-α、IL-6水平升高，可能與尿酸誘導的炎癥反應相關。LV等［4］用上述建模方法進一步探索尿酸損害腸道屏障功能的機制，認為其分子機制是由依賴活性氧的轉運蛋白TSPO激活NLRP3炎癥體，腸上皮緊密連接蛋白表達下調，進而發生腸道上皮功能障礙。以上研究表明，血清尿酸水平升高是腸道屏障功能的危險因素。

腸道上皮細胞受損可導致腸道上皮尿酸轉運蛋白功能障礙，使血清尿酸水平升高。病理性尿酸水平升高預示炎癥因子風暴，即尿酸通過誘導NALP3與半胱天冬酶1、凋亡相關斑點樣蛋白組成NALP3炎癥復合體，后者激活IL-1β引起并擴大炎癥級聯反應。VAZIRI等［5］報道，慢性腎病大鼠腸尿酸排泄增加，其中腎尿酸排泄嚴重受損。YANO等［6］在5/6腎切除大鼠模型中發現，尿液中尿酸排泄量較低，同時回腸中ABCG2呈過表達，但血清尿酸未顯著增加。此外還有學者發現，腸道ABCG2功能障礙影響高尿酸血癥的嚴重程度［7］。動物實驗表明，ABCG2基因敲除小鼠腸道尿酸排泄減少，血清尿酸水平升高；然而經尿液排泄的尿酸顯著增加［8］。提示腸道上皮尿酸鹽轉運蛋白ABCG2功能障礙對血清尿酸水平產生影響，表明腸道是尿酸排泄除腎以外的重要途徑。MA等［9］發現，血清尿酸升高通過TLR4/NLRP3通路誘導線粒體功能障礙并激活NF-κB信號通路，導致腸上皮細胞炎癥損傷，影響腸道微生態。這證明血清尿酸水平升高可介導炎癥反應造成腸道上皮細胞損傷，進而影響腸道尿酸排泄，造成連鎖反應。

1.2 尿酸代謝對腸道菌群的影響腸道菌群是一個復雜龐大的微生物形態系統，受多種因素影響，當發生菌群失調時，可影響人體的多種生理代謝活動，包括尿酸代謝。腸道菌群通過分泌產生活性酶參與嘌呤和尿酸的分解代謝，反之腸道菌群的變化可相應影響尿酸的生成與分解代謝。

腸道菌群參與尿酸代謝的機制主要是促進尿酸排泄和增加尿酸分解。大腸桿菌能夠分泌嘌呤氧化代謝的關鍵酶黃嘌呤脫氫酶促進尿酸的生成，乳酸菌屬和假單胞菌屬通過產生短鏈脂肪酸（如丁酸）增加腸道尿酸分解，腸道菌群亦可通過調節腸道上皮細胞的尿酸轉運蛋白（如ABCG2和SLC2A9等）參與調節尿酸的排泄。有學者發現，部分腸道菌群通過產生短鏈脂肪酸（如丁酸）調節腸上皮細胞的增生和修復，改變腸道上皮的尿酸轉運蛋白的數量和分布進而影響尿酸的轉運和排泄。

尿酸代謝與腸道菌群之間相互影響，體內血尿酸升高可引起腸道環境的改變，進而引起腸道菌群種類和豐度的改變。擬桿菌已被證明是IBD的生物標志物，有研究發現，痛風患者體內存在擬桿菌屬的富集，但是否與尿酸水平相關尚不清楚［10-11］。另有研究發現，腸道益生菌對尿酸具有分解作用，比如酪酸梭菌、乳酸菌、雙歧桿菌等均可以降低尿酸水平。王力等［12］對高尿酸大鼠模型給予酪酸梭菌干預，發現大鼠血尿酸水平明顯下降，同時腸道炎癥細胞因子生成減少，說明酪酸梭菌有助于改善腸道慢性炎癥，穩定腸道微生態。此外，加氏乳桿菌可以直接利用嘌呤，減少人體腸道對食物來源嘌呤的吸收，有利于加快尿酸代謝。曹統［13］采用Uox基因敲除法建立原發性高尿酸血癥小鼠模型，發現其腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數量減少；給予益生菌補充治療后，小鼠血尿酸水平降低。提示腸道菌群種類及數量能夠在一定程度上影響尿酸水平。

IBD患者往往合并腸道菌群失調，表現為益生菌數量減少，致病菌數量增加。腸道益生菌可分解尿酸，降低血尿酸水平，穩定腸道微生態；反之，尿酸水平降低有助于腸道菌群的定植，進而改善腸道的慢性炎癥狀態，恢復腸道微生態。這為臨床IBD患者提供了一種新的治療策略。

1.3 尿酸代謝對氧化應激的影響氧化應激在IBD的發生發展過程中起關鍵作用，促氧化劑與抗氧化劑失去平衡可導致腸黏膜損傷［14］。研究表明，IBD患者的抗氧化能力顯著降低，結腸黏膜中ROS產生的增加和總抗氧化劑的降低可引起嚴重的應激反應［15］。大量研究表明，結腸炎給予抗氧化劑是有益的。SHASTRI等［16］對急性結腸炎小鼠給予抗氧化劑艾地苯醌干預后，腸道炎癥明顯減輕。GUA?ZELL等［17］對結腸炎患者給予抗氧化劑橙皮苷甲基查爾酮進行治療，結果顯示腸道黏膜組織中的促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等顯著降低，腸道炎癥明顯改善。此外，從植物中提取的姜黃素［18］、西花薊馬［19］、橄欖苦苷［20］等均具有抗氧化活性，能夠顯著改善IBD患者或實驗性結腸炎小鼠的腸道炎癥程度。因此推測，抗氧化療法可能成為治療IBD的新的策略及靶點，尤其對藥物耐受及反復發作的患者。

尿酸是人體內最豐富的自由基清除劑，具有強大的抗氧化能力，可以清除進入循環系統一半以上的自由基［21］。血清尿酸水平升高是對氧化應激增加的生理反應，其作為治療性抗氧化劑的潛在價值已被認可。有學者提出，尿酸抗氧化作用具有局限性，高于生理濃度的尿酸水平會破壞機體內氧化還原平衡系統，進而促進氧化應激損傷［22］。一項隨機對照的雙盲研究比較了1 000 mg尿酸和1 000 mg維生素C對健康志愿者全身給藥的影響，發現在藥物輸注期間，尿酸組血清自由基清除能力較基線顯著增加，表明尿酸的抗氧化作用遠遠大于維生素C［23］。

有研究指出，尿酸的作用具有雙重性，其有益作用即為抗氧化作用，防止氧化應激損傷，但尿酸不能清除所有自由基比如超氧化物，且其發揮抗氧化作用的環境只是親水環境；另一方面，尿酸亦與某些氧化物反應產生促氧化作用，導致氧化應激損傷［24］。HAYDEN等［25］指出，在動脈粥樣硬化的微環境中，尿酸的抗氧化作用可以轉變為促氧化作用，進而促進粥樣斑塊中低密度脂蛋白的氧化，然而關于其促氧化作用具體機制尚不明確。目前研究表明，高尿酸是心血管系統疾病、神經系統疾病的危險因素之一，尿酸能夠通過多種途徑導致氧化應激損傷，參與各種疾病的發生發展；同時尿酸在不同疾病中、不同的病理生理狀態下，其與氧化還原平衡系統之間的關系也不同。

血清尿酸的變化可引發氧化應激，加重腸道炎癥，逐漸成為IBD的關注點。生理濃度下的尿酸在體內發揮抗氧化作用，而高于生理濃度的尿酸可作為促氧化劑擴大機體的氧化應激損傷［22，26］。以上提示IBD患者尿酸代謝紊亂的機制可能與氧化應激有關，為其治療提供了新靶點、新策略。

2 尿酸代謝對IBD患者的病情評估價值

目前關于IBD患者尿酸水平的相關性研究較少，尿酸對于IBD患者是一種保護因素還是一種危險因素學術界仍有爭議。

蔣傳林等［27］報道，CD患者血清尿酸水平明顯高于健康人群，并且高水平的血尿酸與CD的發病風險并無明顯相關。譚麗［28］研究發現，尿酸水平只在重度UC患者降低，且血清尿酸與腸道炎癥的嚴重程度呈負相關，推測尿酸可能是UC的保護因素。

然而也有研究顯示尿酸可能是IBD的危險因素之一，其血清濃度超過正常范圍會產生毒性，加重腸道炎癥。尿酸/肌酐比值相對于尿酸能夠更準確反映內源性尿酸的產生，并且消除不同腎功能和營養狀態造成的影響，是代表尿酸代謝的生物標志物。ZHU等［29］報道，血清尿酸/肌酐比值與CD的疾病活動性相關，與UC無關；對較高的尿酸/肌酐比值結腸CD患者和抗釀酒酵母抗體（ASCA）陽性的CD患者進行誘導治療后，患者的尿酸/肌酐比值顯著降低。這表明尿酸可能是提示CD疾病活動性的新指標，尿酸水平升高是CD的危險因素。在UC患者中，尿酸作為危險因素亦有相關報道。TIAN等［30］發現，UC患者的血清尿酸水平顯著高于健康人群，并進一步闡明血清尿酸是UC的獨立危險因素。王春瑩等［31］證實，UC患者的血清尿酸水平升高，且與疾病嚴重程度、Mayo評分和血清炎癥因子（TNF-α、ILβ和IL-6）水平呈正相關。這提示尿酸會增加UC患者體內炎癥因子的分泌，加重UC病情，并有望用來輔助評估臨床UC患者病情嚴重程度。上述文獻表明，尿酸可能是IBD的危險因素，其水平升高對腸道炎癥產生影響，血清尿酸水平可能作為評估IBD患者疾病活動性的潛在標志物。

關于IBD患者的尿酸水平對于臨床病情評估的價值，目前尚無統一結論，既往研究結果的差異性可能與樣本的來源、數量等因素有關，有待更多的臨床試驗證實。可以肯定的是，IBD患者存在尿酸水平異常，對于患者的臨床表現、治療、預后均有不同程度的影響，監測尿酸水平可能為評估疾病活動性、嚴重程度提供一定的參考。

3 治療IBD的藥物對尿酸的影響

IBD患者的尿酸水平受很多因素影響，其中IBD治療藥物對其影響不容忽視。研究發現，IBD患者使用5-氨基水楊酸后對腎功能損傷較大，并影響血清尿酸的分泌與排泄［32］。目前針對生物制劑使用對尿酸代謝影響的研究較少，臨床中尚未觀察到使用生物制劑后尿酸水平的變化。

黃嘌呤氧化酶抑制劑具有抗炎、抗氧化和免疫調節特性，在治療自身炎癥性疾病中的功效遠遠超出了抑制黃嘌呤氧化酶和降低尿酸鹽水平的能力，這極大地有助于自身免疫性疾病的臨床緩解。別嘌呤醇是常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要用于治療痛風和高尿酸血癥，在IBD治療中作為硫嘌呤的輔助藥物。CHIARO等［33］研究發現，尿酸水平升高可增強腸黏膜通透性，進而導致小鼠結腸炎的惡化；對結腸炎小鼠給予別嘌醇灌胃后，腸道炎癥明顯改善，推測尿酸可能是控制IBD活動水平的一個潛在治療靶點。奧沙拉嗪是治療UC的藥物之一，動物實驗顯示，奧沙拉嗪能夠在一定程度上抑制高尿酸血癥小鼠腸道黃嘌呤氧化酶的活性，同時降低血清尿酸水平［34］。黃嘌呤氧化酶抑制劑為IBD或合并尿酸水平異常患者治療提供了一種新選擇，一方面有助于腸道炎癥的改善，另一方面能夠一定程度地降低尿酸水平。但目前多數實驗結果來自動物模型，其臨床適用性需要進一步通過臨床實驗來評估。

尿酸代謝與炎癥性腸病的關系逐漸受到關注，腸道菌群、氧化應激與尿酸代謝之間相互影響。鑒于尿酸有促氧化和抗氧化的雙重作用，其水平高低對于IBD患者的臨床改善具有重要意義。目前國內外研究對IBD患者尿酸水平意義尚無統一結論，對于IBD患者尿酸水平是否為IBD的一種臨床危險因素，其尿酸水平異常是否需要臨床干預，以及其血清尿酸指標可否作為評估疾病活動性、病情嚴重程度、預后、病情復發等的標志物，還需要大量臨床試驗去驗證。進一步揭示尿酸代謝與炎癥性腸病之間的關系，可為臨床IBD治療提供更多有效信息，進而改善腸道疾病患者的預后。