左半結腸癌與右半結腸癌差異性的研究進展

楊柳，游柳平，于佳永，趙翰錚，黃躍南

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院普外科，哈爾濱150081

結腸癌是一種異質性疾病，具有獨特的解剖、病理生理和臨床特征。結腸腫瘤位置被認為是影響結腸癌病情進展、治療方式選擇和生存預后的重要因素。美國國家綜合癌癥網（NCCN）指南近期已將結腸原發腫瘤位置納入到臨床治療指導指南中［1］。研究顯示，香煙煙霧中的致癌物質如亞硝胺、雜環胺、苯和多環芳烴等，可通過直接攝入或血液循環途徑到達結腸黏膜，對結腸產生直接或間接的致癌作用。GRAM等［2］發現，與吸煙相關的結腸癌發病風險在總體上男女性患者是相似的；與從不吸煙的人群相比，男性吸煙者患左半結腸癌的風險增加，而女性吸煙者患右半結腸癌的風險更高；在絕經后女性中，無論是否接受絕經激素治療，與吸煙有關的右半結腸癌患病風險均顯著增加。因此推測，香煙可能通過對不同性別人群的表觀遺傳差異修飾促進結腸腫瘤偏側性的發生。本文就結腸癌在解剖生理、能量代謝、組織病理學、腸道菌群構成、分子生物學的偏側性差異進行綜述，旨在為左、右半結腸癌的精準化診療提供新的思路。

1 左半結腸與右半結腸的解剖生理學差異

左半結腸與右半結腸在胚胎來源及解剖生理方面存在差異。右半結腸在解剖上包括盲腸、升結腸以及橫結腸的近三分之二，胚胎期起源于中腸，與空腸和回腸同源；左半結腸在解剖上包括橫結腸遠端的三分之一、降結腸以及乙狀結腸，胚胎期起源于后腸。結腸兩側不同的胚胎起源同時也表現在結腸的雙重血供上。腸系膜上動脈的分支血管主要負責右半結腸的血液供應，而位于結腸脾曲及其遠端的左半結腸血液供應由腸系膜下動脈負責。支配結腸的副交感神經在左半結腸與右半結腸也各不相同，迷走神經隨動脈的分布支配大部分右半結腸，而支配左半結腸和直腸的神經來自骶2、骶3和骶4神經。

在生理狀態下，結腸主要負責吸收水、鈉離子和氯離子，同時分泌鉀離子和碳酸氫鹽；參與陰離子交換的主要催化酶為碳酸酐酶，其濃度在靠近回盲部的右半結腸較高，但在左半結腸濃度較低［3］。由于短鏈脂肪酸是結腸上皮細胞的主要能量來源，故結腸可以被動吸收短鏈脂肪酸。脾曲近端的結腸上皮細胞代謝活動主要依靠乙酸鹽，而脾曲遠端的結腸上皮細胞代謝活動主要依靠丁酸鹽。此外，左半結腸與右半結腸的膽鹽濃度也存在較大差異。由于靠近回盲部的右半結腸腸腔內膽鹽濃度顯著高于左半結腸，一些影響膽鹽分泌的因素會選擇性地增加右半結腸腫瘤的發生風險。薈萃研究顯示，膽囊切除術是右半結腸癌發生的危險因素，而與左半結腸癌的發生無明顯關聯［4］。

2 左半結腸癌與右半結腸癌的能量代謝差異

代謝異常是結腸腫瘤細胞的一個顯著特征，腫瘤細胞能通過改變代謝途徑來增加其增殖所需要的營養物質和能量。目前已知腫瘤細胞的代謝途徑包括糖酵解途徑、谷氨酰胺代謝途徑、一碳代謝途徑以及脂肪酸合成途徑等［5］。CAI等［6］發現，女性右半結腸癌組織能夠增加天冬酰胺的合成及包括絲氨酸在內的相關氨基酸的攝取，從而促進腫瘤細胞增殖；女性右半結腸癌患者天冬酰胺合成酶的高表達與更差的生存預后相關。目前天冬酰胺是急性淋巴細胞性白血病的治療靶點之一，藥物天冬酰胺酶可用于降低血液循環中天冬酰胺的水平。天門冬酰胺酶能夠使腫瘤細胞喪失天冬酰胺，從而導致腫瘤細胞死亡，提示天冬酰胺可能作為女性右半結腸癌的潛在治療靶點。

腫瘤細胞優先利用有氧糖酵解分解葡萄糖，而不是通過線粒體氧化磷酸化來獲取能量。MUKU?ND等［7］研究表明，靠近回盲部的右半結腸腫瘤比左半結腸腫瘤在能量代謝方面產生更重要的改變。葡萄糖轉運蛋白1是葡萄糖轉運和吸收的關鍵限速酶，其在右半結腸癌細胞中選擇性上調，而參與脂肪酸降解和氧化磷酸化的幾種線粒體代謝標志物選擇性下調（包括G6PC、FABP1、CPT1A、CPT2、ACAT1、ACAA2、ACOX1、EPHX2和EHADH），這就進一步支持了由于右半結腸腫瘤的能量代謝是以葡萄糖的有氧糖酵解為主，從而使其更具有侵襲性的觀點。因此，可以根據左、右半結腸腫瘤的能量代謝差異來尋求結腸癌的個體化治療方案。

肝臟是生物轉化（化學解毒和新陳代謝）的主要器官。隨著研究的深入，人們發現肝臟以外，特別是胃腸道的生物轉化與胃腸道腫瘤存在關聯。細胞色素P450超家族（CYP）、谷胱甘肽S-轉移酶超家族（GST）和UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶超家族（UGT）與人體致癌物質分解的不同階段有關［8］。MUKUND等［7］報道，CYP家族在右半結腸癌的抑制基因集中富集，特別是來自CYP2C和CYP4F亞家族（包括CYP2C8、CYP2C18、CYP4F12等）的相應酶會受到抑制。其中CYP2C亞家族的酶能夠將花生四烯酸（AA）轉化為活性的環氧二十碳三烯酸（EETs），而CYP4F亞家族的酶能夠將AA轉化為羥基EETs［9］。此外，在右半結腸癌中還出現UGT1A的肝臟異構體UGT1A3和UGT1A9的調節異常；幾種與藥物相關的溶質運載體（SLC25A42、SLC44A4A、SLC46A1）和抗壞血酸轉運體（SLC23A1/A3）在右半結腸癌中也相應受到抑制［7］。總之，與左半結腸癌不同，來自CYP2C和UGT1A家族的蛋白在靠近回盲部的右半結腸癌中存在調節異常，特別是在腫瘤的早期階段如T1、T2期，因此導致右半結腸癌患者對致癌物的解毒能力降低，從而相應出現了遺傳毒性的腫瘤環境，產生了比左半結腸腫瘤更具侵襲性的表型。

3 左半結腸癌與右半結腸癌的組織病理學差異

右半結腸癌與左半結腸癌組織在肉眼形態上存在較大差異。右半結腸癌腫屬于典型腫塊型、外生型及息肉樣病變，通常突出于腸腔呈隆起型生長，可導致明顯的貧血癥狀；左半結腸癌腫通常是環繞結腸管腔的浸潤型或縮窄型病變，常引起腸梗阻的發生［10］。

在組織病理學上，相較于右半結腸癌，左半結腸癌腺癌所占比例更高，右半結腸癌以黏液癌、未分化癌及印戒細胞癌更多見［11］；在腫瘤細胞分化方面，左半結腸癌比右半結腸癌有更高比例的中、高分化程度［12］。此外，左半結腸癌患者以肝、肺轉移更常見，而右半結腸癌患者以腹膜轉移更常見［11］。

結腸癌主要沿淋巴路徑擴散，淋巴擴散的解剖模式不同可能導致患者預后差異，有研究表明，右半結腸癌淋巴結轉移率較左半結腸癌顯著升高［13］。鑒于結腸癌患者的預后與清掃淋巴結的數量有關，因而外科學領域存在關于擴大淋巴結切除術價值的討論。由于結腸癌淋巴擴散的分子機制和解剖途徑還未完全揭秘，目前存在兩種截然相反的理論。理論一是最初在乳腺癌中描述的Halsted模型，癌細胞的淋巴擴散遵循的是以可預測和循序漸進的轉移過程：原發腫瘤細胞首先擴散到結腸旁淋巴結（L1），然后擴散到中間（L2）和中央淋巴結（L3），最后擴散到其他器官，如肝臟［14］。這一模型給出了一種治療思路，即腫瘤細胞若沒有侵犯L1淋巴結，那它將不會侵犯L2及L3淋巴結，切除所有受侵襲的淋巴結即可達到外科學治愈。理論二是Fisher模型，該理論認為腫瘤細胞通過淋巴結擴散的方式是隨機的，其遠處轉移與所侵襲的淋巴結位置無關聯。若遵循Fisher模型，那么擴大手術切除所有局部淋巴結對患者預后影響不大［15］。KATAOKA等［16］發現，右半結腸癌侵犯L3淋巴結的比例是左半結腸癌的兩倍多（8.5%vs3.7%），而L3淋巴結陽性的預后價值受結腸腫瘤位置不同影響：在多變量回歸模型分析中，右半結腸癌L2、L3淋巴結侵犯對其總體生存率沒有影響；而左半結腸癌出現L3淋巴結陽性患者的總體生存率明顯更差；此外，左半結腸癌淋巴結跳躍轉移率低于右半結腸癌。因此認為，左半結腸癌淋巴結的序貫轉移是結腸癌患者預后不佳的因素之一，而右半結腸癌普遍不遵循淋巴結序貫轉移規律。

4 左半結腸癌與右半結腸癌的腸道菌群構成差異

研究顯示，腸道不同部位菌群構成存在差異，而腸道微生物失調可以通過包括引發慢性炎癥疾病及免疫反應的誘導、對有毒代謝產物及基因毒性致癌物質的生物合成、影響宿主代謝等多種方式促進結腸癌的發生發展［17］。

大腸埃希菌來自系統發育群的B2群，含有一個名為聚酮合酶（PKS）的基因組島，能夠編碼合成基因毒性物質大腸桿菌蛋白，在真核細胞中可導致DNA損傷、細胞周期阻滯、基因突變和染色體的不穩定。LYADORAI等［18］報道，與健康人相比，大腸癌患者腸黏膜組織中可分離出更多的PKS+大腸桿菌；在8例分離出PKS+大腸桿菌的結腸癌患者中，6例原發腫瘤位于遠端結腸（左半結腸）。這可能是由于結腸不同位置的菌群構成及不同部位結腸黏膜的生物學特征存在差異所致，這種差異同時可能會影響結腸上皮細胞對某些致癌物質的易感性。

梭桿菌是一類厭氧、無芽孢形成的革蘭陰性桿菌，具有一個黏液帽，能過度表達如MUC6、MUC5aC、MUC17和MUC2等黏蛋白基因，這種特性有助于結腸癌細胞的轉移［19］。此外，梭桿菌已被證實能夠表達高水平的毒力因子，例如FadA、Fap2和MORN2蛋白等，在促進大腸癌的發生中具有重要作用［20］。ITO等［21］比較了梭桿菌在結腸癌前病變和結腸癌中的分布情況，發現從癌前病變狀態到腫瘤狀態，從乙狀結腸到盲腸，梭桿菌含量逐漸升高。但梭桿菌在左半結腸與右半結腸中含量的差異是否會影響結腸腫瘤的偏側性，仍需進一步研究。

SAFFARIAN等［22］報道，左半結腸和右半結腸的腸隱窩及黏膜相關的菌群組成存在顯著差異：梭桿菌和脆弱擬桿菌在右半結腸腫瘤中更豐富，而微小微單胞菌在左半結腸腫瘤中更常見。進一步研究發現，右半結腸腫瘤標本腸隱窩中的牙周梭桿菌含量明顯高于腫瘤臨近區域正常結腸的腸隱窩，但左半結腸腫瘤標本中并未出現上述差異。未來對這些差異菌落和結腸隱窩上皮（特別是其中存在的腸道干細胞）之間相互作用的研究將有助于探明兩者之間潛在的致癌機制。

DEJEA等［23］研究發現，在結腸腺瘤和結腸腫瘤上存在一層生物膜，該生物膜由一系列相互黏附的腸道細菌和由細菌產生的細胞外基質組成。生物膜可能會創造一種局部致癌環境，這種環境對結腸腫瘤的促進作用與腸道特定致癌菌群同樣重要。生物膜所覆蓋的腸上皮細胞主要表現為E鈣黏蛋白減少，從而導致腸黏膜通透性增加；IL-6及STAT-3活化增加，從而導致腸上皮細胞異常增殖。研究發現，生物膜主要存在于靠近回盲部的右半結腸腺瘤和右半結腸癌的腸腔中，這提示生物膜與右半結腸腫瘤之間具有潛在的聯系。

5 左半結腸癌與右半結腸癌的分子生物學差異

左半結腸癌與右半結腸癌在遺傳學、表觀遺傳學、轉錄組學和蛋白質組學等方面也表現出了各自不同的特征。雖然例如APC基因的突變及WNT信號通路的異常表達等一些改變在大多數結腸癌中普遍存在，但至少有1 300個基因已經被證實在左半結腸癌和右半結腸癌中存在差異性表達。左半結腸腫瘤常富含KRAS基因突變，HGFR/HER2的擴增，以及雙調蛋白、上皮調節蛋白的高度表達；相反，右半結腸腫瘤常存在BRAF、PI3KCA以及TGFBR2基因的突變［24］。此外，在右半結腸癌中，熱休克蛋白HSP70編碼基因表達上調，而熱休克蛋白HSP105編碼基因表達下調。由于這些蛋白參與機體的免疫反應，HSP70基因表達上調已被證實可促進細胞增殖和腫瘤生長，并與結腸癌較差的預后有關；而HSP105能增強機體的抗腫瘤免疫應答。SUN等［25］研究表明，上述熱休克蛋白的調節紊亂可能是右半結腸癌比左半結腸癌更具侵襲性、預后更差的原因之一。HOXB13是一種已知的致癌基因，目前研究已證實HOXB13基因在左半結腸癌中處于抑制狀態，而在右半結腸癌中處于上調狀態［26］。

目前有關左半結腸癌與右半結腸癌的DNA甲基化差異已引起了醫學界重視，其中CpG島甲基化表型（CIMP）在右半結腸癌中更普遍。此外，共識分子亞型（CMS）與結腸癌的偏側性緊密相關。CMS1（高免疫活性）和CMS3（代謝性）類型的腫瘤在右半結腸癌中占比較高，而CMS2（典型性）和CMS4（間葉組織性）類型的腫瘤在左半結腸癌中占比較高［27］。

轉鈷胺素蛋白1（TCN1）是一種維生素B12（鈷胺素）結合蛋白，能夠將鈷胺素從胃運輸到腸道。TCN1在維持細胞增殖、修復與新陳代謝等功能上發揮重要作用。新近研究發現，TCN1在腫瘤組織的高表達與腫瘤的侵襲性和不良預后有關。LIU等［28］通過高通量測序結果證實，TCN1基因是結腸癌中表達水平最高的5個基因片段之一；進一步比較TCN1基因在右半和左半結腸癌中的表達，發現右半結腸癌中TCN1表達水平較左半結腸癌明顯升高，患者生存時間縮短。這表明TCN1表達水平與結腸癌偏側性及生存預后存在關聯。

綜上所述，左半結腸癌與右半結腸癌在解剖生理、能量代謝、組織病理學、腸道菌群構成、分子生物學等方面存在的差異，已經越來越受到學術界的重視。鑒于目前結腸腫瘤所在位置影響著臨床的一線及二線治療方案，未來需要進一步的研究來揭示右半和左半結腸癌是如何對細胞毒藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物（如PD-1抗體等）的療效產生不同的影響。此外，我們也可以通過不斷尋找左半結腸癌與右半結腸癌各自特征性分子標志物，來制造新的有效靶向藥物以及作為臨床預后的生物標志物。