新型免疫檢查點抑制劑在膀胱癌中的應用研究進展

施鴻金，張勁松，李寧，王海峰，左毅剛，王劍松

昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科云南省泌尿外科研究所，昆明650101

膀胱癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤，每年新診斷的患者約430 000例［1］。根據膀胱癌的臨床TNM分期，可以將膀胱癌分為復發率高的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）、轉移風險高的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）、病死率高的轉移性膀胱癌（mBC）。不同分期膀胱癌的治療方案有所不同，NMIBC可以通過膀胱尿道電切術治療，結合膀胱灌注卡介苗；MIBC的首選治療方式是根治性膀胱切除術和基于鉑類藥物的新輔助化療；mBC患者可選擇靜脈內化療，但由于化療藥物引起的抑制性不良事件和（或）無反應者中的治療延遲，約有50%的患者無法耐受化療。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）成為治療膀胱癌的一種新的選擇。免疫檢查點是一種免疫抑制分子，在生理條件下與相應的受體或配體結合，可以抑制或耗盡活化的T細胞，調節免疫應答的強度和程度，維持人體免疫平衡和預防自身免疫損傷。腫瘤細胞通常利用免疫檢查點的特性來避免免疫細胞的攻擊，并通過相關免疫抑制分子的過度表達來抑制或阻斷免疫應答過程。ICIs利用單克隆抗體破壞免疫檢查點受體與配體之間的相互作用，通過調節患者的免疫系統來強化腫瘤防御機制。程序性死亡蛋白1（PD-1）與其配體（PD-L1）是重要的免疫檢查點。目前被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于局部晚期膀胱癌或轉移性尿路上皮癌（mUC）的二線治療的ICIs藥物包括抗PD-1藥物Nivolumab和Pembrolizumab，抗PD-L1藥物Atezolizumab、Avelum?ab和Durvalumab［2］。現就ICIs在膀胱癌中的應用現狀綜述如下。

1 ICIs在NMIBC中的應用

NMIBC在新診斷的膀胱癌患者中占80%，包括Ta、T1期腫瘤和原位癌，NMIBC的5年生存率接近90%，但手術切除后5年約70%的患者會復發［3-4］。膀胱尿道電切術后膀胱灌注卡介苗是NMIBC治療的金標準，但仍有部分患者經充分的卡介苗治療后病情仍持續進展；另外由于卡介苗的不良反應如發燒、膀胱炎、全身不適等癥狀，導致部分患者不能耐受而終止治療［5］。因此，對于卡介苗治療失敗的NMIBC患者來說，ICIs是一種可行的治療選擇［6］。

BALAR等［7］報道的一項單臂二期臨床實驗，納入對卡介苗治療、對順鉑化療均無反應且拒絕根治性膀胱切除術的高危NMIBC患者，在24個月內每21 d接受200 mg Pembrolizumab，結果顯示患者的ORR達到40.2%，持續緩解時間中位數為16.2個月；在使用ICIs治療期間，無一例患者病理分期進展到T2。這證明ICIs對于卡介苗無反應的NMIBC患者是一種有效的治療方式。目前評估其他ICIs如Pembrolizumab、Atezolizumab與卡介苗結合治療的實驗［8-9］仍在招募患者。

另外，ICIs與化學療法的結合正在研究中。國外學者認為，化學療法能夠誘導免疫源性細胞死亡，同時釋放腫瘤抗原，并增加MHC-1介導的腫瘤抗原呈遞，從而增強免疫系統對腫瘤進展的抵制，另一種機制是通過直接調節免疫抑制細胞亞群的數量和（或）活性發揮作用［10］。目前對于ICIs聯合卡介苗或化學療法治療卡介苗無反應的NMIBC患者尚無臨床實驗結果，仍需要更多臨床實驗來驗證。

2 ICIs在MIBC中的應用

MIBC在膀胱癌患者中占20%～30%，患者5年生存率低于50%。當前指南建議，對MIBC患者采用基于順鉑的新輔助化療，但有約50%的患者無法耐受順鉑治療。在美國癌癥數據庫的分析中，所有能夠耐受化療的患者中，只有19%的患者在根治性切除術之前接受或完成（包含接受并完成規范療程的患者以及接受但是未完成規范療程的患者）了新輔助化療［11］。

與順鉑相比，ICIs的不良反應小，并且不受腎功能的限制，可以讓更多患者接受。一項針對114例MIBC（T2-4aN0M0）患者的研究顯示，在行根治性切除術之前進行3個療程的200 mg Pembrolizumab的新輔助免疫治療，患者病理完全緩解率（CRR）達到37%［12-13］。一項單臂二期臨床實驗納入95例MIBC患者，在根治性切除術前進行2個周期的Atezolizumab治療，約31%的患者在行根治性切除術中出現病理學完全反應，超過一半的患者病理分期降為NMIBC，而1年無復發生存率（RFS）為79%［14］。以上研究表明，基于ICIs的新輔助免疫治療是MIBC患者的一種治療選擇，尤其是不能耐受化療的患者。研究證實，腫瘤切除術后，新輔助免疫治療會繼續觸發CD8+T淋巴細胞為主的更強的免疫反應，為患者帶來更長的生存期［15］。此外，在新輔助免疫治療后行根治性切除術的手術安全性與其他方法無明顯差異［16］。

盡管相比起新輔助化療，ICIs能夠讓更多的MIBC患者受益，但ICIs的應用仍面臨許多挑戰。首先，目前尚無生物標志物能夠預測MIBC患者對基于ICIs的新輔助免疫治療的敏感性，指南指出PDL1表達和腫瘤突變負荷可能預測部分患者ICIs治療的病理反應，但目前仍不推薦以此作為治療選擇的依據［17］；其次，有部分患者因ICIs治療帶來的不良事件而失去根治性手術的機會［18］；最后，對于選擇ICIs單藥治療還是與其他免疫、化療聯合以達到最佳治療效果，尚存在爭議。

3 ICIs在mBC中的應用

mBC在膀胱癌患者中約占5%，患者預后極差，5年生存率不到15%。目前mBC的一線治療標準方案是鉑類聯合化療，但約50%的患者因無法耐受順鉑的骨髓抑制和腎毒性而退出治療。PD-L1抑制劑Atezolizumab和PD-1抑 制 劑Pembrolizumab在2017年獲得FDA批準，成為不符合順鉑治療的Ⅳ期尿路上皮癌和高PD-L1表達的膀胱癌患者的一線治療，或不適合任何鉑類療法的膀胱癌患者（不論PD-L1的狀態）進行一線治療；2018年歐洲藥品管理局（EMA）批準了Atezolizumab和Pembrolizumab用于不適合順鉑治療的Ⅳ期尿路上皮癌和高PD-L1表達的膀胱癌患者的一線治療［19-20］。2020年抗PD-1藥物Nivolumab和Pembrolizumab及抗PD-L1藥物Atezoli?zumab、Avelumab和Durvalumab均被FDA批準用于局部晚期或mUC的二線治療。此外指南建議，對于耐受化療的患者，在化療期間或化療后出現疾病進展可改用ICIs治療［21］。

IMVigor-130是轉移性尿路上皮癌免疫療法中規模最大的試驗，將1 200例未接受系統治療的mBC患者隨機分成三組，分別給予ICIs（Atezoli?zumab）聯合鉑類化療、單獨使用ICIs治療、安慰劑聯合鉑類化療。該實驗結果表明，與安慰劑聯合鉑類化療相比，ICIs聯合鉑類化療可延長1.9個月的無進展生存期（PFS）；單獨使用ICIs治療的患者中，符合順鉑治療標準和不符合順鉑治療標準的患者PFS均較長［22］。SHARMA等［23］招募了270例局部晚期、不可切除或mBC的患者，這些患者在接受鉑類藥物治療后出現疾病進展，后使用Nivolumab治療，以ORR為主要終點，中位隨訪7.0個月，ORR為19.6%；在PD-L1表達≥5%的患者中，ORR為28.4%。一項單臂第二階段研究評估了Atezolizumab在mUC中的療效，共納入119例不符合順鉑治療標準的mBC患者，結果顯示ORR為24%，中位總生存期為14.8個月［19］。以上研究表明，對難以耐受化療的患者以及對化療不敏感的mBC患者，ICIs可以延長患者的總生存期，并提高ORR，尤其是PD-L1高表達的患者。

KATO等［24］在研究中納入了243例PD-1抑制劑治療后接受化療的患者以及1 196例單獨使用化療的患者，化療聯合ICIs治療患者的ORR為18.9%，單獨化療患者為11.0%。這表明對接受過PD-1抑制劑的患者進行化療，可以發揮協同抗腫瘤作用。

自20世紀70年代首次引入卡介苗用來治療NMIBC以來，過去幾十年中免疫治療對膀胱癌的治療一直沒有取得顯著成功，直至近年來FDA批準的針對PD1/PD-L1的5種抗體的研制有望改變這一局面。國內外的大型臨床試驗研究結果證實，ICIs是膀胱癌綜合治療的重要組成部分，為晚期腫瘤患者提供了新的治療選擇。與傳統的化療相比，ICIs不受腎功能的限制，能夠用于更多的膀胱癌患者。