19號染色體三體、嵌合型三體及單親二體

王曄 李志民 黃嘉怡

(1.中山大學附屬第一醫院 產科，廣東 廣州 510080；2.安諾優達基因科技(北京)有限公司，北京 100176；3.廣東博奧醫學檢驗所有限公司，廣東 東莞 523000)

19號染色體屬于F組的次小的中著絲粒染色體，可由于減數分裂和細胞分裂后期的染色體不分離導致三體現象。由于19號染色體是一個基因極其豐富的染色體，到目前為止，關于19-三體及嵌合型19-三體的報道十分罕見，僅有幾例相關報道。完全型的19-三體通常是致死性的，可導致胚胎停育或自發流產，而嵌合型19-三體也可引起多發異常及早期死亡，只在1例活產幼兒中報道過低比例嵌合型19-三體的存在。19號染色體單親二體報道極少，目前關于19號染色體上印記基因及與疾病發生的關系尚不明確。本綜述匯總既往的文獻報道，對19-三體、嵌合型19-三體及19號染色體單親二體的發生率、臨床表現、實驗室檢測及再發風險進行總結，以期對19號染色體異常的遺傳學診斷和遺傳咨詢提供幫助。

1 19號染色體三體及嵌合體

1.1 概況 19號染色體全長為59Mb(GRCh37版本)，包含1838個基因，其中OMIM致病基因210個，涉及的相關疾病有“Coffin-Siris綜合征4型”(OMIM#614609)、“伴免疫失調的脊柱軟骨發育不良”(OMIM#607944)、“溶酶體α-甘露糖苷貯積癥B型”(OMIM#248500)、“Aicardi Goutieres綜合征4型”(OMIM#610333)、“戊二酸血癥I型”(OMIM#231670)、“線粒體復合物Ⅳ缺乏癥”(OMIM#220110)、“兒童肌張力障礙28型”(OMIM#617284)、“先天性再生障礙性貧血1型”(OMIM#105650)、“腦眼面部骨骼綜合征2型”(OMIM#610756)、“腦眼面部骨骼綜合征4型”(OMIM#610758)、“19p13.13缺失/重復綜合征”(OMIM#613638)、“19q13.11遠端缺失綜合征”(OMIM#613026)等(其他相關疾病可查詢OMIM數據庫https:∥www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/)。

19號染色體三體是極其罕見的染色體疾病，可由于減數分裂和細胞分裂后期的染色體不分離而導致，由于19號染色體上基因含量極其豐富，目前未見有完全型的19號染色體三體報道，僅有19號染色體三體嵌合或長臂部分三體的報道。完全型的19-三體是指機體所有細胞中的19號染色體均有三條，完全型19-三體通常是致死性的，會導致胚胎停育或自發流產。體細胞19號染色體三體被報道與骨髓惡性腫瘤相關[1, 2]。

1.2 發生頻率 由于19號染色體是一個基因極其豐富的染色體，因此到目前為止，關于19號染色體三體及三體嵌合體的報道十分罕見，僅有幾例相關報道[3-9]。目前在活產兒或產前診斷中均未見有完全型19號三體存活的報道，而且在我們本地數據庫中3例產前樣本中也未檢測到19號染色體三體及嵌合體存在。因此推測完全的19號染色體三體是致命的，通常在孕早期流產或胚胎不能正常發育。完全型19-三體僅在流產胚胎中檢測到過，并且與其他染色體三體異常相比，在流產胚胎中檢測到19號三體及嵌合型19-三體的發生率也極低，目前文獻中尚無相關的發生頻率可供參考。檢索3家本地數據庫的數據顯示，流產胚胎中19號染色體三體發生率約為0.013%，嵌合型19-三體的發生率約為0.031%(表1)。

表1 22 600例流產標本中19-三體和嵌合型19-三體的檢出率

1.3 臨床特征 完全的19號染色體三體是致命的，通常在孕早期流產或胚胎不能正常發育。目前19號染色體三體嵌合體僅被診斷過3次，并且臨床表型之間差異較大。Chen等[9]在1981年報道了1例19號染色體三體嵌合的死產男嬰，表現為胎兒期羊水過多，頭部水腫、腹水、內眥贅皮、眼距寬、鼻梁扁平、鼻短小、口小、耳低而畸形、短頸、短胸、腹部隆起、四肢近端輕度縮短、匙狀甲、類人猿紋和畸形足。Rethoré等[3]在同年報道1例19號染色體三體嵌合者，其臨床表現為面部異常(上斜瞼裂、尖鼻、上唇短、耳屏突出)、喉喘鳴、白細胞減少，于出生后13天死亡，尸檢后未發現其他主要畸形，但存在腦溝發育不良。

但也有低比例19號三體嵌合個體出生后表型正常的報道，Hsu等[4]在1997年報道了1例在產前羊水細胞中檢出19號染色體三體嵌合的病例，嵌合比例為3.0%，出生時外觀表型為正常，但隨后未能進行發育評估的隨訪。在2例出現異常表型的19號染色體三體嵌合體患者中，面容異常是主要的特征。由于病例數目極少，且部分患者嵌合比例并不清楚，目前難以明確臨床表型輕重和嵌合比例之間的關系(http:∥mosaicism.bcchr.ca/specific.html、 http:∥ssmc-tl.com/sSMC.html、www.orpha.net)[4]。

1.4 治療和預后 對19號染色體三體嵌合患者的治療主要是對癥和支持治療。

1.5 實驗室檢查 對19號染色體三體及三體嵌合體的檢查，可采用染色體微陣列分析、高通量低深度測序(copy number variation sequencing，CNV-seq)、G顯帶核型分析、熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，FISH)、短片段重復序列(short tandem repeat， STR)分析、定量熒光聚合酶鏈反應(quantitative fluorescence polymerase chain reaction，QF-PCR)等技術來檢測。對于低比例的19號染色體三體嵌合，可采用FISH等技術來明確嵌合比例。

1.6 再發風險評估及遺傳咨詢意見 大多數三體是由于孕婦減數分裂I(MI)的錯誤引起的，通常為新發變異，再發風險較低，但也要警惕夫妻是否存在生殖腺低比例19號三體嵌合的可能性。

2 單親二體

2.1 概況 單親二體(uniparental disomy，UPD)是一種與表觀遺傳相關的疾病，指來自父母一方的染色體片段被另一方的同源部分取代，或一個個體的2條同源染色體均來自同一親緣個體，前者稱為片段性單親二體，后者稱為完全性單親二體。單親二體可分為單親同二體(isodisomy，iUPD)，是指來自同一親體的同一染色體；和單親異二體(heterodisomy，hUPD)，是指分別來自同一親體的兩條同源染色體[10]。

19號染色體單親二體報道極少，目前對于19號染色體上的印記基因及其與疾病發生的關系尚不明確。對于19號染色體單親二體的發病率，文獻中無相關的發生頻率可供參考。在我們本地數據庫中的13 000例流產樣本中未檢測到19號染色體單親二體病例，在約13 000例產前樣本中檢測到1例親緣來源不明的19號染色體單親二體，發生率約為0.007%(數據來自中山大學附屬第一醫院)。19號染色體母源性單親二體、父源性單親二體，目前在UPD數據庫(http:∥upd-tl.com/upd.html)中尚無研究清楚的案例及研究報道，僅有2例19號染色體單親二體的病例報道，均無異常臨床表型，且親緣來源不明確，未提供其他詳細臨床信息。此外，在數據庫中并未見19號染色體單親二體相關的產前病例報道。

在PubMed數據庫中有文獻描述了1例19號染色體單親二體病例，病例為一對單卵雙胞胎，可能是人類第一個19號染色體父源單親二體的報道。Yeung[11]團隊通過核型分析、全外顯子測序、SNP微陣列分析以及全基因組DNA甲基化對病例進行檢測，結果顯示核型未見異常、全外顯子組測序未發現任何致病性序列變異，但在19號染色體上有超過 5000個純合變異，因此提示存在19號染色體單親二體，其中雙胞胎有1041個純合變異完全相同且來自父親，因此推測可能為父源單親二體。他們還檢測到19號染色體上已知印記基因的印記丟失，包括ZNF331、PEG3、ZIM2和MIMT1基因。此外，在其他染色體上的基因(包括GPR1-AS、JAKMP1和NHP2L1)中也發現了缺陷。

此外，有3篇文獻報道19染色體單親二體可能和腫瘤的發生有關。2篇文獻認為UPD19和急性髓系白血病的發生具有相關性[12, 13]，1篇文獻報道了UPD19與急性淋巴細胞白血病的發生相關[14]。

2.2 臨床特征 19號染色體單親二體被明確診斷的案例十分罕見，目前僅有上述1例父源性19號染色體單親二體報道提示UPD19與疾病的相關性[11]，該病例的主要臨床表現為畸形特征、肌張力低下和發育遲緩，該病例在產前的表型主要有鼻骨缺失、室間隔缺損和羊水過少。而另外2例未明確親緣性的UPD19病例并未出現異常表型。在我們本地數據庫中檢測到的未明確親緣性的UPD19病例出生時未見異常表型，隨訪到1歲時也暫未出現異常表現。因此，基于目前的文獻資料，尚無法明確19號染色體單親二體的表型效應。

2.3 治療與預后 對19號染色體單親二體病例的治療，主要是出現異常臨床表型時的對癥和支持治療，其預后尚不明確。

2.4 實驗室檢查 對19號染色體單親二體的檢測，可采用甲基化多重連接探針擴增、含SNP探針的染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)和二代測序等檢測技術。

2.5 再發風險評估及遺傳咨詢意見 19號染色體單親二體為罕見染色體異常，目前對再發風險難以準確進行評估，建議在后續懷孕時行產前診斷。