14號染色體三體、嵌合體及單親二體的臨床特征及產前診斷

林曉瑩 崔慧敏 梁意 李榮 熊小龍 孔舒 丘文君 潘倩瑩 黃呈 魏佳雪* 顧瑩 劉維強*

(1.廣州醫科大學附屬第三醫院 婦產科研究所實驗部， 廣東 廣州 510150； 2.連云港市婦幼保健院 醫學遺傳與產前診斷科，江蘇 連云港 222000；3.廣東省第二人民醫院 產前診斷中心， 廣東 廣州 510317； 4.浙江博圣生物技術股份有限公司技術保障中心， 浙江杭州 310012)

14號染色體屬于D組中等大小的帶隨體的近端著絲粒染色體，全長共107 349 540個堿基，包含2183個基因，其中OMIM基因530個，涉及相關疾病的OMIM基因135個(https:∥www.gena.tech/)。除14-三體綜合征外，在細胞遺傳學層面與14號染色體相關的疾病主要有環狀14號染色體綜合征(OMIM #616606)、14q11-q22微缺失綜合征(OMIM #613457)、14q32微重復/微缺失綜合征(OMIM #616604，#618147)等。14號染色體上還存在明確致病的印記基因，可以導致Temple綜合征(OMIM #616222)或Kagami-Ogata 綜合征(OMIM #608149)。本綜述將對完全型14號染色體三體、嵌合型14號染色體三體、14號染色體單親二體的產生機制、發生率、常見臨床特征、治療、預后及再發風險等進行匯總，以期對相關疾病的產前遺傳學診斷及遺傳咨詢提供幫助。

1 14號染色體三體及嵌合體

1.1 完全型14號染色體三體(trisomy14, T14)產生機制及發生頻率 完全型14號染色體三體指所有有核細胞均含有3條14號染色體，其形成機制主要有以下幾點：①親本配子減數分裂過程中染色體不分離導致，其中72%是由于卵子減數分裂錯誤(減數分裂Ⅰ和Ⅱ期不分離各占一半)，20%是由于精子減數分裂錯誤(減數分裂Ⅱ期不分離)，8%是由于合子期有絲分裂錯誤[1]；②親本為14號染色體與D組、G組染色體形成的羅氏易位攜帶者；③親本存在生殖腺T14的嵌合體。完全型T14通常是致死性的，會導致胚胎停育或自發流產，其在由染色體非整倍體原因導致的自發性流產所占的比例近1.75%[2]。

1.2 嵌合型T14產生機制及發生頻率 嵌合型T14是指有些細胞是正常二倍體細胞，另一些則是14-三體細胞。嵌合型T14通常是由于合子有絲分裂期錯誤導致部分細胞形成三體，而另一部分細胞維持正常二倍體，從而形成嵌合；也可能始于因減數分裂錯誤而形成的三體細胞，隨后部分發生三體自救，將多余的一條染色體丟棄而產生了正常細胞系，從而形成正常二體細胞和三體細胞的嵌合。在細胞發生三體自救的過程中可能形成14號染色體單親二體(uniparental disomy，UPD)現象。目前文獻報道的嵌合型T14超過30例[3]。涉及嵌合型T14的還包括14號染色體的額外小標記染色體(small supernumerary marker chromosomes，sSMC)嵌合[4]、14號染色體長臂三體(14q-三體)嵌合[5]等。目前sSMC網站(http:∥ssmc-tl.com/)共收錄了近200例14號sSMC，14q-三體嵌合的病例報道也有超過50例[5]。

對3家單位的近2萬例產前及流產組織標本的數據統計發現，完全型T14占流產組織遺傳學異常中的比例為2.60%，嵌合型T14占羊水染色體異常的0.10%(表1)。

表1 19 745例產前及流產組織標本中14三體及嵌合三體的檢出率*(例)

1.3 臨床特征

1.3.1 完全型T14的臨床特征 完全型T14可引起人體多個系統的先天異常，是致死性的染色體疾病，胎兒多在孕早期發生自然流產或胎死宮內。

1.3.2 嵌合型T14在活產兒中的臨床特征 嵌合型T14可在活產兒中發現且表型存在非常大的差異，對其臨床特征的了解有助于產前診斷及遺傳咨詢的順利進行。

新生兒嵌合型T14可表現為顱面部畸形、智力低下、神經運動遲緩、癲癇、小頭畸形、低耳位、耳廓異常、眼距過低或過遠、瞼裂向下傾斜、尿道下裂、腎缺如、臍膨出、脊柱側彎、胸腔積液等。最常見的臨床特征主要有喂養困難(90.3%)、先天性心臟病(74.2%)，精神運動發育遲緩(71.0%)、特殊面容(小頭畸形、短頸、前傾鼻孔、寬鼻、唇裂或腭裂、前額突出、低位耳、高弓腭等)(25.8%～74.2%)、身體不對稱(54.8%)、皮膚色素沉著(54.8%)、泌尿系統發育異常(38.7%)、胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)(35.5%)、癲癇(16.1%)等[6]。有些臨床表現較少見，如膈疝、臍膨出和嚴重的脊柱側凸[7]。在受累男性中分別有67%和78%為小陰莖和隱睪癥，而在受累女性中有大陰蒂、陰唇腫脹和未融合會陰的報道。在先天性心臟缺陷中最常見為法洛四聯癥和房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)，其他心臟缺陷包括室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)、肺動脈狹窄、動脈導管未閉(patent ductus arteriousus，PDA)和肺動脈高壓[8]。同時，Erika等[8]認為盡管目前大多文獻已報告嵌合型T14是明確的臨床表現，但大部分臨床表現不是特征性的，與其他染色體嵌合綜合征有相同的癥狀表現，因此他們認為嵌合型T14是“一般性染色體嵌合綜合征”，而不是特定的“14號染色體三體嵌合綜合征”。

1.3.3 嵌合型T14在產前胎兒中的臨床特征 嵌合型T14在胎兒期也可觀察到相關表型。在早孕期可有頸后透明層增厚、前額突出、眼距增寬、小下頜、顱后窩增寬、心臟結構異常、足內翻等超聲表現。在中孕期可表現出限制性FGR、羊水過多或過少、腭裂、高拱形腭、小頭畸形、心包積液、心臟畸形、臍膨出、握拳、并趾等問題[7]。

在已報道的產前病例中，嵌合型T14多在羊水[9]和絨毛[10, 11]中被檢測到，較少見臍帶血中檢測到嵌合T14的報道。當絨毛中檢測到T14時需考慮胎盤限制性嵌合可能。此外，在報道文獻中，受累女性的比例要高于男性[8, 9, 12]。在對10例嵌合型T14的產前病例的匯總分析顯示，有3例存在胎兒期超聲異常，包括腦積水，面部畸形，大腦和心臟異常，肢體畸形和小頭畸形等。另外1例羊水細胞嵌合T14高達60%的病例在孕19周時超聲并未發現明顯問題，孕婦選擇終止妊娠后尸檢發現胎兒具有中度小下頜和輕度的發育遲緩[9]。

1.4 T14細胞分布、嵌合比例與表型異常嚴重程度的關系 嵌合體病例的臨床表現嚴重程度往往取決于三體細胞系的組織分布與嵌合比例。有報道報告了23例嵌合型T14患者，他們的外周血與皮膚成纖維細胞的嵌合比例不一致，有的患者外周血嵌合比例為70%而皮膚成纖維細胞嵌合比例僅為0.5%，有的患者外周血嵌合比例為6%而皮膚成纖維細胞嵌合比例為16%，但他們臨床表型嚴重程度并未顯示與嵌合比例有明顯相關性[8, 13]。即使外周血淋巴細胞嵌合比例低至1%，患者仍有產前和產后發育遲緩，新生兒肌張力低下，進食困難，智力障礙，軀干肥胖，手腳小，身材矮小和面部輕度畸形等臨床癥狀，且表現出較嚴重的智力障礙[14]。因此T14的不同組織分布及嵌合比例與臨床表型嚴重程度目前沒有直接的證據證明其相關性[9]。

1.5 14號染色體小額外染色體嵌合 目前sSMC網站共收錄了近200例14號染色體小額外染色體，包括嵌合體56例。其中在有明確臨床表現的11例嵌合體病例來看，該類患者常見的癥狀有顱面畸形，智力發育遲緩和多發的器官發育異常[15-18]。

由sSMC網站數據可見，所收錄14號染色體小額外染色體嵌合體的嵌合比例為10%～95%不等，但其疾病的嚴重程度與嵌合比例高低也沒有明顯的相關性。比如，同是嵌合比例達到約90%的患者，有的活到了8歲，表現為發育遲緩、中度智力低下、低張力、語言發育遲緩，也有的在妊娠期流產或者在5個月齡夭折。還有報道嵌合比例為10%的患者中，其臨床表現為身材矮小、小頭畸形、鼻翼發育不全、中臉發育不全、唇腭裂、畸形足和出現學習困難等。

1.6 治療和預后 對嵌合型T14患者的干預主要還是對癥處理，包括外科手術和發育遲緩的支持治療等。對存在先天性心臟缺陷的嬰兒，可以通過手術或其他治療來減輕癥狀和糾正心臟畸形。對存在呼吸道感染的嬰兒應及早進行積極的治療。

無論是嵌合型T14還是14號sSMC嵌合，其存活年限各不相同，可在妊娠期流產，有報道出生后5天夭折，也有存活至成人的文獻報道[19]。在對10例嵌合型T14的產前病例妊娠結局統計顯示[9]，3例正常出生，5例選擇了終止妊娠，1例出生后5天夭折，1例胎死宮內。在正常出生的3例T14羊水標本中，嵌合比例分別為10%，14.6%和28.6%，外周血沒有發現嵌合。然而，也有1例嵌合比例僅9%的病例卻顯示多系統的異常，在出生后5天就夭折了。20世紀90年代的一項研究對已報道的15例嵌合型T14患者進行了追蹤隨訪，除5名患兒在嬰幼兒時期分別因充血性心力衰竭、先天性心臟病、肺出血及治療呼吸窘迫的氣管切開術后和室間隔修補術后死亡，三分之二(10/15)的患者可存活至嬰幼兒期后，盡管存在中度的生長發育遲滯，這些存活下來的患者相對來說并沒有出現非常嚴重的問題[12]。

1.7 再發風險評估 T14的再發風險與孕婦年齡、夫婦是否存在生殖腺低比例T14嵌合、夫婦是否是涉及14號染色體的平衡易位或羅伯遜易位攜帶者及是否存在導致減數分裂錯誤的風險因素相關。Warburton等[20]收集大量臨床資料證實，三體綜合征流產史陽性者再發風險比同齡正常人群明顯升高，可達2.5倍。如果夫妻之一為生殖腺低比例T14嵌合，子代發生 T14的風險與生殖腺T14細胞的嵌合比例相關。如果夫妻之一為涉及14號染色體的羅伯遜易位攜帶者，理論上非同源羅氏易位可產生 6 種配子：1 種正常配子，1 種平衡易位配子，其余均為不平衡配子。而在臨床實踐中，自然懷孕的羅氏易位患者與正常人婚配，仍會有30%以上的機會生1個健康的孩子。

2 14號染色體單親二體 UPD(14)

2.1 父源性和母源性14號染色體單親二體及其所涉及疾病 14號染色體上存在明確的印記區域，主要分布在14q32區域1Mb大小的片段上[21]。目前Geneimprint網站(http:∥www.geneimprint.com/site/genes-by-species)在14號染色體上共收錄有10個印記基因，其中7個為已明確的印記基因(Imprinted, 2個為父源性表達，分別是DLK1和RTL1，5個為母源性表達，分別是SMOC1，MEG3，SNORD114-1、MEG8和SNORD113-1)，2個基因很可能有印記功能(Predicted)，1個基因(DIO3)是否為印記基因需要進一步明確[22]。父源性14號染色體單親二體[UPD(14)pat]和母源性14號染色體單親二體[UPD(14)mat]因印記基因的表達紊亂引發不同的表型，分別導致Kagami-Ogata綜合征(OMIM#608149)和 Temple綜合征(OMIM#616222)。

2.2 UPD14的產生機制及對個體產生的影響 截止2020年6月1日，UPD網站(http:∥upd-tl.com/)共收錄了148例UPD(14) 病例報道。

產生UPD14的機制主要包含三體自救(trisomy rescue)、單體自救(monosomy rescue)和涉及14號染色體的羅氏易位等[23]。

三體自救過程的不完全亦可產生14-三體嵌合，嵌合型14-三體比例可達49%，也可以低至1%，且不同的組織中14-三體嵌合的比例也不相同[3, 14, 24, 25]。因此產前遺傳診斷發現14號染色體低比例嵌合三體，應該考慮是否有UPD14風險[26]。

2.3 UPD14導致疾病的臨床特征 UPD(14)pat主要引起Kagami-Ogata綜合征，占其致病因素的60%～70%，母源14q32的微缺失、MEG3基因的高度甲基化以及印記中心的突變也可導致Kagami-Ogata綜合征[21, 27,28]。UPD(14) mat占Temple綜合征發病原因的70%～95%，父源14q32的微缺失和父源印記基因的高度甲基化及以印記中心的突變分別占Temple綜合征病因的10%、12%和2%左右[21,29]。

2.3.1 UPD14的產前臨床表現 Kagami等[28]對34例患者研究發現，Kagami-Ogata 綜合征患者產前多合并羊水過多，40%的胎兒在孕25周時存在胸廓和腹部的異常，1/3伴出生后發育遲滯。超過9成的患兒表現出相似的顏面部特征，如塌鼻梁，豐滿的臉頰，突出的人中，小頜畸形和短蹼頸。絕大多數患兒有狹窄的鐘形胸廓，1/3患兒可有臍膨出，2/3患兒腹直肌分離。Kagami-Ogata 綜合征患者還可表現出胎兒宮內過度生長或超重，心肌疾病、骨骼系統異常，胎盤腫大等[30, 31]。另外，Tsukishiro等[32]在81例自發流產而核型正常的標本中，發現有1例存在UPD(14)pat，推測由于UPD(14)pat引發的表型相對嚴重，可能是自發流產的原因之一。

70%以上的Temple綜合征患者胎兒期可觀察的表型主要是胎盤發育不全及FGR[33]。

2.3.2 UPD14在出生后患兒中的臨床表現 Kagami-Ogata 綜合征表型要比Temple綜合征嚴重得多，常表現為骨骼異常、關節攣縮、顱面部畸形、發育落后、精神發育遲滯等。通過影像學還可觀察到狹窄的鐘形胸廓合并前肋骨尾弓、后肋骨顱弓、髂骨外翻但不伴長骨縮短或發育不良。Kagami-Ogata 綜合征患者大多伴有發育遲緩和智力落后(平均智商55分，范圍29～70分)，總體運動能力落后。另外，喂養困難、吞咽能力差也在患兒中常見(20/21)，5例合并心臟疾病(5/22)，3例患兒中還發現了肝母細胞癌[28]

Temple綜合征患兒主要表型為出生時低體重、肌張力低下、運動功能落后、早期喂養困難、青春期提早、青春期后的軀干型肥胖、說話鼻音、成年身高顯著偏低。面部特征包括前額寬闊、鼻子短、鼻尖較寬、大多數患者的手和腳較小[29]，腦積水和脊柱側彎也常見，其表型易與PWS綜合征和Turner 綜合征混淆，需注意區別。大多數患兒顱面部特征與Silver-Russell綜合征有相似之處，如嬰兒期頭顱大(12/21)、前額突出(13/22)，但這種表型會隨著年齡增大而變得不太明顯。牙齒不規則(6/17)、三角形臉(4/20)、耳朵異常(3/20)、復發性中耳炎(4/23)。出生后發育遲緩(21/23)，出生時和出生后的體重、身長均小于正常同齡兒2個標準差。70%存在性早熟(7/10)，大多數患兒存在運動發育落后。18.2%(2/11)左右的患兒智力落后(小于70分)，肌張力減低合并吞咽能力差(16/23)，小手小足(20/23)，喂養困難(15/22)，也有一些可發生2型糖尿病(1/19)、高膽固醇血癥(2/18)[33]等。

2.3.3 UPD14純合區域內基因變異導致的疾病 UPD(14)所包含的純合區域(region of homozygosity，ROH)內基因純合變異可導致隱性遺傳疾病，如TGM1、SERPINA1、POMT2、SLC7A7等基因的純合突變進而引發1型先天性魚鱗癬[34]、alpha1型抗胰蛋白酶缺乏癥[35]、肢帶型肌營養不良癥[36]、賴氨酸尿蛋白不耐受癥[37]等常染色體隱性遺傳疾病。對14號染色體的研究表明，14號染色體上共有常染色體隱性遺傳疾病相關的基因79個。因此，對UPD可能導致的AR基因突變也要關注，特別是產前超聲提示胎兒表型與該病表型相符時，可建議進行全外顯子測序。

2.4 治療與預后 UPD(14)pat的預后較UPD(14)mat差，死亡率為30%左右。大部分患兒出生后或嬰兒期死亡是由于呼吸系統問題所導致[38, 39]。對Kagami-Ogata綜合征主要還是對癥處理，包括機械通氣、氣管切開術、胃管喂食、臍膨出的外科手術和發育遲緩的支持治療等[31]。Ogata等[31]觀察了34名Kagami-Ogata 綜合征患者，其中32名需要做機械通氣，平均1個月后22名患者不再需要。1/3的患者接受了氣管切開術，幾乎所有的患者都需要胃管喂食，平均持續時間7個半月左右。發育落后、總體運動能力落后常見(發育/智商平均55分，12個月左右才能獨坐，25.5個月左右才能獨立行走)。盡管存在發育落后，Kagami-Ogata 綜合征患者都能獨立上學及料理他們的日常生活。對Kagami-Ogata 綜合征患者，如果能順利度過機械通氣、氣管切開術、胃管喂食階段，預后相對較好。大于4歲后的患者死亡報道暫未見[28]。Ogata等[31]對患者的觀察發現。定期開展α甲胎蛋白的血清學篩選和腹部的超聲檢測有助于早期發現肝母細胞癌。

針對Temple綜合征的長期預后目前并不很明確，盡管半數以上病例存在軀干型肥胖以及少數病例有2型早發型糖尿病，也有因為合并腎功能不全及嵌頓性腹股溝斜疝在出生后1年內死亡的報道。對Temple綜合征的治療，主要是針對矮小采用生長激素治療。考慮到大多數患者有性早熟現象，除了生長激素外也可以合并促性腺激素釋放激素類似物治療[21]。Brightman等[40]對Temple綜合征患者使用生長激素，平均劑量為每天每公斤0.042mg，一年后患者平均身高從-2.52個標準差增長到-1.41個標準差。對合并的高血糖癥可以口服降糖藥，對癲癇使用促腎上腺皮質激素和氧異安定治療[29]等。

2.5 再發風險評估 先前的研究表明UPD的發生率大約為1/3500～1/5000，Nakka等[41]對214 915個家系研究后發現，UPD的發生率在活產兒中為1/2000。對UPD的再發風險，Moradkhani等[42]發現夫妻如果有涉及14號染色體的羅氏易位，他們的胎兒形成UPD14的風險為0.06%。