獸用生物制品生產過程中的偏差管理

李春雪

（哈藥集團生物疫苗有限公司，哈爾濱150069）

在獸用生物制品生產質量管理中，偏差是指對批準的程序、指令或規定標準的偏離。而偏差管理是指在生產、檢驗過程中，出現或懷疑存在可能會影響產品質量的偏差時的處理程序。進行偏差管理的目的主要有3個：（1）發生偏差時能夠保持警惕，準確識別，清楚地知道如何進行記錄和溝通；（2）找出偏差發生的根本原因，建立糾正措施和預防措施（CAPA），避免偏差的再次發生；（3）運用質量風險分析提前識別相關風險，避免潛在的偏差，減少因偏差造成產品質量問題。歸根結底，進行偏差管理的最終目的就是為了確保產品的質量和獸藥生產質量管理規范（Good manufacturing practices，GMP）的符合性[1]。

1 偏差識別及描述

偏差管理的第一步即偏差識別。在獸用生物制品生產質量管理中，任何與已批準的質量標準、檢驗方法、操作規程、管理文件、工藝規程、環境和生產全過程中各種相關影響因素不相符的情況都視為偏差。在面對某個事項時，操作人員的反應方式是偏差管理的第一個挑戰，這取決于人員的培訓、資質、能力和來自上級管理部門的支持。

作為基本要求，各崗位的操作人員應該警惕和了解可能發生的不良事項，并清楚地知道如何進行記錄和溝通。在事件發生時，要求操作人員應能夠根據事項的風險和對產品的影響對其進行初步過濾，并能夠根據需要對事項進行分類、調查和記錄。

在對偏差進行記錄描述時，應能簡明扼要地陳述“5W/1H”信息，即When——什么時候發生；Where——在什么地方發生；Who——涉及的人員有哪些；What——發生了什么事情；Why——為什么是偏差；How——是如何處理的。

2 偏差的分類及微小偏差的糾正

偏差發生后，要對其進行評估和分類。評估偏差對產品質量的潛在影響，并制訂適當的分類標準，對偏差進行分類管理，如根據偏差的性質、范圍的大小、對產品質量潛在影響程度、是否存在安全隱患、是否影響注冊文件等進行分類。根據影響程度不同，偏差可分為“關鍵偏差、中等偏差、微小偏差”或“Ⅰ類偏差、Ⅱ類偏差、Ⅲ類偏差”等。

對于微小偏差，通常采用糾正（Correction）措施以達到糾正和控制偏差的目的。如偏差事件影響較小，經過初步分析可采取立即糾正。如果條件允許，措施應在質量保證人員（Quality Assurance，QA）批準后再進行實施；如無法及時得到QA批準，可由經過授權的、具有相應資質的負責人對糾正行動進行批準實施，但應盡快取得QA的批準。如糾正措施與生產批號相關，那么應在獲得QA批準后才能夠進行放行。糾正措施的相關信息應被充分記錄，以便能在后續的質量回顧或調查中查詢。

在偏差發生時，通常采取以下措施（但不僅限于此），以降低事件產生的負面影響：

（1）停止生產。在質量管理部門批準后才可恢復和繼續GMP的相關活動。（2）調查結束前應通過懸掛“待驗”標識或通過軟件系統控制狀態以保證問題原輔料、包材、中間品或成品處于待驗狀態。（3）所有可能存在問題的設備、儀器、系統應在安全的條件下存放，并粘貼顯著標識，在所有調查結束后才可以投入使用。（4）通知相關部門人員。

3 偏差調查

3.1 偏差調查的主要步驟

在進行偏差調查時，主要按照7個步驟進行：第一步要進行問題陳述，由偏差發現人員詳細陳述事件發生經過，明確敘述產生的問題；第二步是建立時間表，由偏差管理員與偏差發生崗位的操作員進行面談，整理事件發生過程，建立時間表并記錄；第三步要進行數據分析，分析現有數據趨勢或轉折點，鑒別出普通原因和特殊原因；第四步要列出所有可能原因；第五步是決策工具根據數據篩選出最可能的原因；第六步根據根本原因確定有效的CAPA行動，制訂CAPA行動計劃；最后完成偏差調查報告，整理文件記錄，形成最終文件，關閉偏差。

3.2 偏差調查的主要方向

對相關物料進行調查。調查中要保證所有的相關物料和受影響的批次已被識別，評估物料的質量放行情況、供應商變更情況和批號的改變所產生的影響，并核實相關物料的外觀、生產日期、儲存條件和使用數量是否符合規定。

（1）對方法進行調查。首先要評估生產、檢驗、清潔的標準操作規程和方法的充分性和清晰度，并與相關人員進行討論，評估方法的優缺點；其次要回顧工藝和檢驗方法的驗證，查看驗證數據是否在允許的范圍內變化；最后應該評估抽樣方法和數量是否具有代表性。（2）對設備進行調查。應檢查設備是否按照正確的方式和參數運行，狀態標識的使用和更新是否正確及時；回顧設備的維護、維修是否及時、是否在校驗有效期之內；查看設備的清洗消毒記錄及清潔效果驗證，確認清潔是否徹底。（3）對環境控制進行調查。檢查功能間的設置及用途是否合理；操作區的人數、人流物流、工作環境（溫濕度、壓差等）是否符合規定；空調系統的檢修、維護是否到位；清場是否徹底、是否定期進行滅菌消毒，微生物監測是否合格。（4）對人員進行調查。評估人員的培訓情況是否到位；現場操作是否規范；人員配備是否充足。

對記錄文件進行調查。回顧歷史數據，查看是否出現過類似偏差；查看變更文件和批記錄查找與偏差相關信息。

4 糾正措施和預防措施（CAPA）

4.1 偏差影響的評估

如想對偏差的影響范圍和程度進行正確的評估，一定要識別出導致偏差發生的根本原因。在對偏差進行影響評估時，還應考慮對產品的潛在影響。通常從兩個方面進行評估：一是評估對產品質量產生的影響，包括直接涉及產品的影響和對其他產品的影響，在對偏差影響進行評估時，還應評估已被銷售的但是可能受到該偏差影響的相關批次；二是對質量體系的影響，包括對驗證狀態、上市許可文件/注冊文件和對客戶質量協議的影響[2]。

4.2 CAPA的制定

首先通過原因分析調查出偏差發生的根本原因，根據調查結果，由參與偏差調查的所有人員共同制定CAPA，并確定各項措施的完成日期、完成條件和負責人，最后由質量管理部門負責審核批準。如質量管理部門認為措施尚不完善，應對措施進行補充或修訂，以確保相關產品的安全性和有效性。

偏差管理程序和CAPA程序可根據企業的相關制度規定分別啟動，如兩套管理程序是分立的，可在質量管理部門對偏差報告進行批準后，結束偏差處理，同時啟動相應的CAPA跟蹤程序。

4.3 CAPA的執行

相關部門應嚴格按照已批準的CAPA計劃執行，并設專人隨時對已批準的CAPA行動完成情況進行核實。如在執行過程中，發現措施效果無法達到預期目的或無法按照原定計劃進行，應及時與質量管理部門溝通，若要對原定計劃進行修改，應重新獲得質量管理部門的批準。

糾正措施執行后，質量問題被解決和/或沒有再次發生，且沒有出現非預期結果，這些糾正措施才能稱為有效糾正措施[3]。

5 偏差關閉

偏差關閉需滿足以下要求：（1）根本原因調查已完成；（2）所有相關活動和CAPA行動已完成或關閉；（3）長期活動或CAPA，包括職責和期限已確認并得到批準；（4）所有影響到的產品和物料已有QA的最終決定。

在偏差管理中，為了能夠發現偏差系統運作和識別中存在的潛在問題，應該定期進行偏差趨勢分析。趨勢分析報告應由管理者和QA進行分析審核，并由此判斷是否存在重要趨勢和決定是否需要采取行動來應對不良趨勢。所有偏差管理相關的原始文件應歸檔保存。