輕度腦損傷與認知障礙的關系及機制研究進展

王楠星，楊鈺婷，樂衛東

(大連醫科大學附屬第一醫院 遼寧省神經系統疾病臨床醫學研究中心，遼寧 大連 116011)

輕度腦損傷(mild traumatic brain injury，mTBI)常出現于跌倒損傷、競技運動、交通事故及戰場[1-2]，在所有腦損傷患者中約占70%[3]。目前成人腦損傷相關指南中，將損傷后影像學無異常、意識喪失(LOC)30 min以內，意識精神狀態改變(AOC)不超過24 h、24 h內GCS評分13～16稱為mTBI[4]，并可與腦震蕩相互替代使用。mTBI臨床癥狀輕微、恢復期短，影像學檢查無明確神經系統損傷表現，易被醫生及患者忽視。近年研究發現，mTBI不僅可導致急性神經系統損傷，而且與患者遠期出現的認知功能障礙存在一定關聯[5]。本文針對mTBI與認知功能障礙的關系及可能機制的研究進展進行綜述。

1 mTBI與認知功能障礙的關系

目前主流研究認為mTBI是認知功能障礙的危險因素之一。一項針對35萬退伍軍人的研究指出，mTBI患者認知功能障礙的風險比為2.36～3.19，且與意識喪失時間呈劑量-反應關系[2]。與mTBI相關的認知功能障礙包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、慢性創傷性腦病(Chronic traumatic encephalopathy，CTE)以及其他認知障礙類型。

1.1 mTBI與AD

AD是臨床中最常見的癡呆類型，以進行性記憶減退和認知障礙為主要表現[6]。目前多項動物實驗觀察到了mTBI使轉基因APP小鼠在行為學檢測中提前出現了學習記憶能力下降的表現，病理學可見皮層區提前出現Aβ聚集及tau磷酸化，因此提出mTBI可促進AD的發展這一觀點[7-8]。但這種結論并沒有在臨床研究中得到可靠證實[9-11]。反觀動物研究中并沒有說明mTBI組與對照組的AD小鼠Aβ發生部位是否一致，而其他針對野生型小鼠的mTBI處理也發現了提前出現的病理聚集和認知障礙表現[12-13]。因此，mTBI可直接促進AD的進程還是引起獨立的認知功能障礙有待進一步考究。此外，目前的臨床研究中，AD患者納入開始依賴病理及生物標志物的支持，減少了誤診病例納入的可能性，使AD與mTBI的關聯不再密切。

1.2 mTBI與CTE

CTE常出現于運動員及軍人群體，最著名的病例如美國拳王穆罕默德·阿里。CTE的主要臨床表現為精神情緒異常、人格改變、認知障礙、錐體系和錐體外系功能障礙等，其中認知障礙常表現于中后期[14-16]。CTE與AD的病理變化有相似之處，但發生部位有所不同，AD的神經纖維纏結常始發于大腦皮層Ⅴ和Ⅵ區，CTE則以淺層皮質以及血管周圍為主[17-18]。CTE常由單次中、重度腦損傷引起，也可由反復多次的腦損傷導致，可以獨立存在于反復mTBI的患者中[18]，其與mTBI的相關性較為明確。

1.3 mTBI與其他類型癡呆

目前尚無流行病學研究表明mTBI與路易體癡呆、額顳葉癡呆等其他類型癡呆有相關性，但有反復腦損傷患者的尸檢出現的多種病理改變，包括路易小體形成、新皮質型和海馬硬化，患者臨床癥狀特點為認知障礙出現后即迅速惡化[19]，但這些病理結果是否與反復的mTBI相關未可知，但提示了mTBI引起認知功能障礙的復雜性，其機制尚需進一步探討明確。

2 mTBI導致認知障礙的分子生物學機制

2.1 mTBI誘發腦代謝紊亂

mTBI可引起腦內酶學改變，其結局通常為促進Aβ生成、干擾能量代謝、影響重要神經遞質合成。與Aβ形成相關的酶包括β-分泌酶-1(BACE1)、早老素-1(presenilin-1，PS1)和整合素金屬蛋白酶10(ADAM10)，前二者可促進Aβ生成，后者阻止Aβ產生。在動物實驗中，APP23/PS45小鼠在mTBI處理1個月后，其腦內BACE1和PS1的表達增加，ADAM10的表達降低，從而使腦內Aβ水平升高并提前出現神經斑塊[8]。此外，mTBI可干擾小鼠腦內能量代謝。mTBI處理后小鼠糖酵解相關酶如丙酮酸激酶(PK)、丙酮酸脫氫酶(PDH)出現明顯下降，而三羧酸循環相對增強，并且這種變化在小鼠海馬腦區尤為明顯[13, 20]。mTBI對能量代謝的影響可能與線粒體對損傷具有較高的敏感性相關，損傷后線粒體以減少產能作為自保，但這種機制會隨著損傷嚴重程度增加后出現不可逆[20]，而不同腦區對損傷敏感性不同的原因尚需進一步探索。甲胺代謝通路也為mTBI可干擾通路之一，mTBI后小鼠血清內膽堿，三甲胺-N-氧化物(TMAO)含量減低[8]。膽堿作為腦內重要神經遞質，其減少與認知障礙的發生發展密切相關。雖然血清內膽堿改變不能直接反映顱內變化，但提示了mTBI對甲胺代謝的負面影響。值得注意的是，腦內代謝的紊亂也可長期存在，重復mTBI可使這種紊亂持續時間延長、慢性化[21]。

2.2 mTBI誘發神經炎癥反應

炎癥作為癡呆發展的重要影響因素之一已被廣泛關注。腦內小膠質細胞為主要免疫細胞，短期小膠質細胞的活化有助于Aβ的清除，改善認知，而長期的炎癥激活可導致其功能受損，反而加重Aβ的聚集和神經元損傷[22]。動物研究中，單次的mTBI可使SD大鼠腦內小膠質細胞向M1表型轉化的細胞因子和趨化因子明顯上調，重復的mTBI可以使上述現象持續時間延長，而M2表型轉化不占主導，使小鼠顱內整體處于炎癥激活狀態，其中M1表型與加重癡呆病理相關，為多種因素導致癡呆加重的可能途徑之一[23-24]。小膠質細胞的過度活化可使大腦皮質處于長期免疫應答狀態，反復腦損傷更趨于炎癥反應的慢性化。重復mTBI大鼠在365天后，依舊可觀察到Iba-1陽性小膠質細胞及濃密小膠質細胞聚集[25]，這種腦內炎癥慢性化在尸檢中也有所驗證[26]。目前關于單次mTBI是否可導致炎癥慢性化尚未有足夠依據，但重復的mTBI有更強的炎癥慢性化作用，這種慢性化可加重tau蛋白磷酸化，從而加重癡呆[27]。

2.3 mTBI與自噬

自噬為體內清除衰老細胞器的模式之一，生理狀態下的自噬能夠維持內環境穩定，保持能量代謝平衡[28-30]。目前研究認為，自噬在Aβ以及tau蛋白的清除中起到重要作用，自噬的降低可導致異常聚集的Aβ升高以及tau寡聚體形成，加重AD的病理進程[30-31]。此外，自噬與TDP-43 TAR DNA/RNA結合蛋白43(TDP-43)的異常形成相關，TDP-43為細胞內具有調節RNA功能的重要蛋白，但其異常聚集具有神經毒性，自噬的減少可以增加TDP-43聚集從而損傷神經[32]。mTBI可以使小鼠腦內自噬明顯減少，使皮層和海馬區TDP-43增加[33]，可能與mTBI導致神經損傷與認知障礙發生相關。Wang等[34]應用雷帕霉素激活自噬,觀察到mTBI小鼠較于非治療組于曠場中的認知行為明顯改善，為mTBI后認知功能障礙治療提供有力依據。

3 mTBI導致認知障礙的病理生理學機制

3.1 mTBI誘發血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞

mTBI可導致BBB功能異常甚至破壞，尤其在反復出現的mTBI中更為明顯[35-36]。mTBI引起BBB破壞有兩種途徑：首先剪切力或暴力可直接損害BBB的完整性，這與損傷的類型以及部位相關；其次為mTBI誘導顱內氧化應激，血管炎癥，使神經細胞及內皮細胞凋亡，導致BBB的破壞。其后果是血腦屏障通透性增強，巨噬細胞等炎性細胞長期浸潤腦組織，促進炎癥慢性化，同時使蛋白轉運功能障礙，導致Aβ蛋白不能被及時清除[37-39]。Adams等[40]觀察到高血壓小鼠模型在mTBI后的BBB破壞以及蛋白滲漏增加，使其后期的學習記憶障礙也更為突出，提示了mTBI導致BBB通透性的變化與認知的相關性。

3.2 mTBI誘發腦白質受損

mTBI對頭顱的機械力作用，尤其是旋轉剪切力可使腦內出現彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)，表現為腦內灰質白質交界處、血管周隙、皮質溝深處多灶性軸索斷裂[27,41]。單次或重復mTBI均可造成不同程度的DAI，在對大鼠的mTBI沖擊后，尾狀核、殼核和杏仁核出現受累，反復多次mTBI可使損傷進一步累積到小腦、腦干及白質束，并使小腦與海馬神經連接減少[42]。mTBI所致DAI可損傷膽堿能纖維、微血管，并加重炎癥應激反應，成為促進認知功能障礙發展的潛在條件[43]。在尸檢中發現mTBI患者顱內有廣泛的腦白質受損以及長期的白質變性[26, 43]，提示白質損傷可出現慢性化改變，成為遠期認知障礙病理生理基礎。

3.3 mTBI誘發血流動力學異常

mTBI可通過激活交感神經，使血管收縮、腦內血流的減少[21,44]。Han等[45]利用縱向雙光子成像技術觀測到小鼠傷后0.5～6 h腦內小動脈血管內徑約收縮7%、血流速度減慢16%～20%，同時伴有毛細血管微血栓形成及清除現象。臨床中也有學者總結了經顱多普勒觀測到的mTBI后腦內血流動力學的紊亂，包括急性期創傷后的缺血改變，以及腦血管調節障礙表現[46]。腦血流改變可造成腦區一過性缺血缺氧，影響腦灌注，從而對大腦產生長期不良的影響。此外不同腦區對缺血敏感性不同，其中島葉背側為敏感性較高區域之一，該區域與認知以及自主神經系統功能相關，缺血可導致患者近期或長期的認知障礙[47]。mTBI對腦膜淋巴管形態異常和腦膜淋巴功能亦存在負面影響，可嚴重損害大腦清除毒素的能力，這可能會導致AD和其他神經退行性疾病的發生，從而表現出認知功能的損害[48]。

3.4 mTBI顱內低氧狀態

Vacchiano等[49]對34例mTBI志愿者額葉腦血氧飽和度測定發現，在自然環境中，mTBI志愿者比對照組的額葉血氧飽和度低約3%。低氧為認知功能障礙的獨立危險因素，我們前期的研究發現，慢性低氧可通過降低腦內DNA甲基轉移酶3b (DNMT3b)的表達來降低基因組DNA甲基化的水平，并下調γ分泌酶組分(PS1，PEN2和NCT等)啟動子區域的甲基化水平，進一步影響這些基因在蛋白水平的表達，從而加重成年AD轉基因模型動物腦內老年斑的形成[50-54]。mTBI腦內低氧機制尚未明確，目前考慮與腦血流灌注相關。高壓氧治療能夠顯著改善AD和輕度認知障礙患者的認知表現[55]，這也為今后mTBI認知障礙的干預和治療提供了有益的參考。

3.5 mTBI傷誘發睡眠障礙

有研究發現，mTBI患者出現睡眠障礙的風險更高[56-57]。Ayalon等[58]評估了42位mTBI患者，其中15位(36%)患有晝夜生物節律睡眠障礙。而睡眠異常與認知功能障礙之間亦存在緊密關聯。我們前期的研究發現，慢性睡眠障礙能夠加快和加重阿爾茨海默病病理進程，并且引起野生型小鼠tau蛋白異常磷酸化和認知損害[59-62]。mTBI或許為睡眠障礙的誘發因素，而睡眠障礙與認知功能障礙互相促進形成惡性循環。這些研究結果也為深入探討mTBI引起認知功能障礙的腦機制和干預策略提供了重要的參考。

4 小 結

國內外研究表明，mTBI對認知功能障礙產生和促進作用是確切的，其造成認知功能障礙的類型主要以CTE為主，而其與AD的關聯性無論在動物實驗還是臨床實驗中均有待進一步考證，與其他認知障礙類型的相關性也需進一步探索。mTBI通過引起Aβ聚集、tau蛋白高度磷酸化、NFTs以及TDP-43異常促進認知功能障礙的發生，其分子生物學機制包括代謝紊亂、炎癥激發、自噬平衡障礙等，而損傷導致的腦白質損傷、血腦屏障破壞、微循環障礙以及低氧狀態為遠期認知障礙的發生發展打下基礎，及時人為干預，促進穩態恢復，可成為預防mTBI所致認知功能障礙的有效措施。此外，mTBI所引起的睡眠異常可與認知障礙產生惡性循環，從而加速認知功能障礙的發生和發展。目前針對mTBI機制的研究多集中于動物實驗，其處理方法及檢測時間的不同導致結果存在一定的異質性，因此需要更加統一的處理條件來探索創傷后顱內分子生物學動態變化。臨床由于倫理限制，多集中于探索體液內各類分子物質的改變，從而對腦內狀態做出一定的推測，而由于個體經歷mTBI的差異，使實驗入組對象難以統一。因此，在未來的研究中，增加動物實驗的樣本量及時間跨度，嚴格把控臨床患者的納入標準為進一步探索mTBI與認知功能障礙相關性和機制的必要措施。