產前皮質類固醇激素給藥至分娩的時間間隔對雙胎早產兒呼吸系統(tǒng)結局的影響

李俊慧，李宇丹，李 冬

(1.大連醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 大連 116044；2.大連市婦女兒童醫(yī)療中心 新生兒科，遼寧 大連116037)

近年來，雙胎妊娠的發(fā)病率在全球范圍內穩(wěn)步上升[1]，早產是雙胎妊娠中最重要的問題之一，導致新生兒并發(fā)癥的風險增高[2-3]。預期早產前的產前皮質類固醇激素(antenatal corticosteroids，ACS)治療是針對早產兒改善其新生兒結局的重要產前治療手段之一，自美國國立衛(wèi)生研究院于1994年發(fā)表共識聲明后，ACS使用已有數(shù)十年的歷史[4]，其在單胎早產兒的有效性已得到廣泛證實[5-8]。關于ACS在雙胎妊娠中的有效性信息很少，尚無指南[9]。一些研究報告表明，ACS可以改善雙胎早產兒的結局[10-12]，基于臨床證據(jù)及皮質類固醇在單胎早產兒中的有效性，美國婦產科學院建議妊娠24 0/7周至33 6/7周的雙胎孕婦也應使用單療程的ACS[13]。

ACS有效性的一個重要問題是最佳時間間隔，臨床研究表明當分娩發(fā)生在完成一個完整療程后的24 h至7 d之間時，單療程ACS的效果最佳，而當ACS距分娩間隔超過7 d時，其益處會降低[14]。然而根據(jù)Adams等[15]的研究，在有早產指征的患者中，只有48%的孕婦在接受ACS治療7 d內分娩，對于ACS使用時機控制不當，是影響早產兒預后的重要原因。目前ACS治療距分娩的最佳時間間隔的證據(jù)主要是基于單胎妊娠的研究[14,16-17]，單胎妊娠中ACS最佳時間間隔是否適用于雙胎妊娠尚不清楚。本研究旨在評估單療程ACS給藥至分娩的時間間隔，對妊娠28 0/7周至34 6/7周的雙胎早產兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率的影響，比較臨床呼吸治療是否存在差異，為探討雙胎早產兒ACS給藥的最佳時間間隔提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018—2019年入住大連市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit，NICU)的雙胎早產兒的臨床資料。納入標準：(1)出生胎齡28 0/7周至34 6/7周；(2)產母分娩前完成單療程ACS治療；(3)病例資料完整。排除標準：(1)胎兒先天異常；(2)雙胎之一在子宮內死亡；(3)三胎妊娠；(4)單羊膜胎盤及雙胎輸血綜合征；(5)生后36 h內死亡。

1.2 資料收集

產母資料：產母年齡、妊娠方式、分娩方式、BMI、初產、胎膜早破、妊娠期高血壓、胎盤早剝、妊娠期糖尿病、胎盤絨毛膜羊膜炎。

早產兒資料：出生胎齡、使用ACS時的胎齡(第1劑)、出生體重、性別、小于胎齡兒、Apgar評分(1、5 min)、產房呼吸支持情況(氣管插管、復蘇囊正壓通氣、低流量吸氧)、肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)使用、機械通氣時間、持續(xù)氣道正壓通氣時間(continuous positive airway pressure，CPAP)、氧氣吸入時間、咖啡因使用時間、合并癥[新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、肺出血、敗血癥、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、顱內出血、肺炎、新生兒濕肺]、住院天數(shù)。 小于胎齡兒、RDS、BPD、肺出血、濕肺、肺炎、NEC、敗血癥、顱內出血等診斷標準參照第5版《實用新生兒學》[18]。

1.3 分 組

單療程的ACS定義為肌肉注射地塞米松4次，每次6 mg，間隔12 h。根據(jù)末次給予ACS至分娩的時間間隔分為兩組，第1組為ACS給藥后7 d內分娩組(<7 d組)，第2組為ACS給藥后超過7 d分娩組(≥7 d組)。對兩組的產母特征和新生兒呼吸結局進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 一般資料

2018—2019年本院共娩出105對胎齡28 0/7周至34 6/7周的雙胎早產兒，最終納入57對(114例)，其中男56例，女58例，男女比例為0.97∶1。出生胎齡M=33.6周，平均出生體重為(1 963.3±422.8)g。排除：胎兒先天缺陷異常2對，一個胎兒在子宮內死亡6對，雙胎輸血1對，生后36小時內死亡1對，未入住NICU病例8對，未使用ACS或使用部分及重復療程ACS治療病例30對。

114例早產兒中，ACS給藥至分娩的時間間隔<7 d組56例，≥7 d組58例。兩組間胎齡分布情況見表1。

表1 兩組患兒胎齡分布

2.2 早產兒資料比較

兩組早產兒出生體重、輔助生殖、性別(男)、小于胎齡兒、Apgar評分(1、5 min)、產房呼吸支持(氣管插管、復蘇囊正壓通氣、低流量吸氧)等資料比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。<7 d組出生胎齡(M=33.5周)低于≥7 d組(M=34.0周)，差異有顯著性意義(P<0.05)。使用ACS時的胎齡<7 d組(M=32.9周)明顯高于≥7 d組(M=30.4周)，差異有顯著性意義(P<0.05)。胎盤絨毛膜羊毛膜炎的發(fā)生率<7 d組(55.4%)明顯低于≥7 d組(79.3%)，差異有顯著性意義(P<0.05)，見表2。

表2 早產兒相關因素比較

2.3 產母資料比較

兩組產母年齡、分娩方式(剖宮產)、BMI、初產、合并癥發(fā)病率(胎膜早破、妊娠期高血壓、胎盤早剝、妊娠期糖尿病)等資料差異均無顯著性意義(P>0.05)。見表3。

表3 產母因素比較

2.4 臨床呼吸治療情況比較

機械通氣使用率(19.6%)在<7 d組明顯低于≥7 d組(37.9%)，差異有顯著性意義(P<0.05)。兩組在PS使用率、機械通氣時間、CPAP使用率及時間、氧氣吸入使用率及時間、咖啡因使用天數(shù)、住院天數(shù)方面，差異均無顯著性意義(P>0.05)，見表4。

表4 臨床呼吸治療情況比較

2.5 臨床合并癥比較

RDS發(fā)生率<7 d組(35.7%)顯著低于≥7 d組(56.9%)，差異有顯著性意義(P<0.05)。其他臨床并發(fā)癥，包括BPD、肺出血、濕肺、肺炎、NEC、敗血癥、顱內出血的發(fā)生率差異均無顯著性意義(P>0.05)，見表5。

表5 臨床合并癥情況比較

2.6 RDS的多因素Logistic回歸分析

兩組資料比較差異有顯著性意義的變量：胎齡、胎盤病理，以及ACS給藥至分娩的時間間隔納入Logistic回歸分析RDS的危險因素，結果顯示胎齡和ACS給藥至分娩的時間間隔為RDS發(fā)生的獨立危險因素，胎齡越小、ACS給藥至分娩的時間間隔≥7 d會增加RDS的發(fā)生率。見表6。

表6 RDS的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

隨著輔助生殖技術的廣泛開展雙胎妊娠的出生率逐漸增加[19]。早產作為雙胎妊娠的獨立危險因素，在雙胎妊娠中占有相當?shù)谋壤Ｄ壳爸袊磕暝绠a兒人數(shù)已過100萬，是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是早產兒不良結局的主要因素。在減少早產兒并發(fā)癥的干預措施中，ACS治療是目前最成熟的方法之一，ACS治療最初主要用于降低RDS的發(fā)病率。Roberts等[20]研究證實單療程ACS治療使RDS風險降低34%，腦室內出血風險降低46%，NEC的風險降低54%，生后48 h內的感染風險降低44%，呼吸支持和NICU住院的需求也相對減少。同時該研究也表明，需要進一步的研究來支持在多胎妊娠中使用ACS。目前雖然沒有足夠的數(shù)據(jù)證明ACS治療在多胎妊娠中的益處，但鑒于在單胎妊娠中使用ACS有明顯益處，大多數(shù)專家建議將其用于早產多胎妊娠[11,13]。

產前應用ACS的目的是增加胎兒體內皮質類固醇濃度，促進各器官尤其是肺臟成熟，為生后過渡做準備[21]。ACS對胎兒肺組織的主要作用是導致肺的結構和生理變化，改善肺部氣體交換，加速誘導肺泡Ⅱ型上皮細胞的分化，增加肺順應性及PS的釋放，降低血管通透性，及增強胎兒肺部抗氧化酶活性[22-23]。ACS常用藥物為倍他米松和地塞米松，兩者均為氟化的皮質類固醇激素，可穿過胎盤轉化為活性形式，具有類糖皮質激素活性而沒有鹽皮質激素作用[5,24]。兩者均具有相對的療效和安全性，而地塞米松具有更好的可用性和更低的成本，目前國內多用[25]。本研究單一療程的ACS治療即使用地塞米松磷酸，間隔12 h肌肉注射4劑(6 mg)[8]。

目前臨床對ACS治療方案的胎齡限制不同，美國婦產科學院建議妊娠24 0/7周至33 6/7周，7 d內有早產風險的孕婦(包括多胎妊娠)使用單療程的ACS[7]?；始覌D產科學院建議對胎齡24 0/7周至34 6/7周有早產風險的婦女提供單療程的ACS治療[26]，目前中國尚無ACS治療的相關指南。本研究對胎齡28 0/7周至34 6/7周接受單療程ACS治療的雙胎早產兒進行呼吸結局評估，ACS給藥至分娩的時間間隔范圍為2～51 d，其中<7 d組間隔時間為(4.1±1.5)d，≥7 d組間隔時間為(22.7±12.0)d。在<7 d組中，使用ACS時的胎齡明顯高于≥7 d組，分析原因可能與≥7 d組輔助生殖受孕的雙胎早產兒更多，由于其產母自身的狀態(tài)導致孕期進行保胎治療，更早的使用ACS有關。

RDS是早產兒生后最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其原因是由于早產兒肺發(fā)育未成熟，肺泡Ⅱ型上皮細胞合成分泌的PS不足所致。而PS是一種天然存在的磷脂，可以降低肺泡的表面張力，防止肺泡塌陷。PS在妊娠24～25周開始合成，直到胎齡35周左右才迅速增加[18]。因此，胎齡越小，越容易發(fā)生RDS。本研究多因素回歸分析顯示胎齡是RDS發(fā)生的獨立危險因素(OR:0.424；95%CI:0.279，0.646)，結果與臨床相符。

有關ACS與RDS發(fā)生的相關性，本研究結果顯示<7 d組RDS的發(fā)生率明顯低于≥7 d組(35.7% vs. 56.9%，P<0.05)，多因素回歸分析顯示ACS給藥至分娩的時間間隔<7 d是降低RDS發(fā)生率的獨立影響因素(OR:0.223；95%CI:0.089，0.563)。同時，<7 d組機械通氣使用率明顯低于≥7 d組(19.6% vs. 37.9%)，結果證實ACS給藥至分娩的時間間隔對呼吸系統(tǒng)結局至關重要。臨床多項研究也證明：如果在分娩前7 d以上給予ACS，效果可能會較差[12,21,27-30]。Kuk等[31]比較了未接受ACS治療與ACS給藥至分娩的時間間隔為<2 d，2～7 d和>7 d的雙胎早產兒RDS發(fā)病率，表明未接受ACS治療的雙胎早產兒RDS的發(fā)生率與ACS給藥至分娩的時間間隔<2 d和>7 d相似，但ACS給藥至分娩的時間間隔為2～7 d的雙胎早產兒RDS的發(fā)生率明顯降低。Blickstein等[32-33]也發(fā)現(xiàn)在分娩前24 h至7 d之間給予完整療程的ACS，與部分治療(給藥<24 h或>7 d分娩)或不接受ACS治療相比，RDS的發(fā)生率顯著降低。

ACS給藥距分娩時間間隔7 d以上的有效性降低導致重復給藥的問題，在單胎中，已證明重復ACS療程對呼吸結局無益處，且與平均出生體重和頭圍較低有關[34-36]。Murphy等[37]進行的一項隊列研究在雙胞胎中觀察到了類似的趨勢。Choi等[38]研究也表明重復療程ACS不能減少雙胎早產兒RDS的發(fā)生率，重復療程未顯示對新生兒結局的有益影響，其長期影響尚需要進一步研究。

本研究顯示兩組間PS使用率、BPD等其他呼吸相關結局差異無顯著性意義。我國早產兒RDS流行病學調查協(xié)作組關于ACS治療對早產小于胎齡兒BPD發(fā)生率的影響與此結果一致[39]。雖然對于單胎早產兒，在國外2016年的一項多中心研究證實了ACS在降低PS治療的必要性、降低BPD方面的有效性[40]，但目前在雙胎早產兒中尚未見文獻報道。本研究顯示BPD的發(fā)生率在<7 d組略高，其原因可能與出生胎齡更低和樣本量相對較少相關，兩組中發(fā)生BPD的早產兒出生胎齡均<30周，<7 d組出生胎齡<30周的早產兒占75%，該組早產兒出生胎齡相對更低。且由于本研究為回顧性研究，無法在開始這項研究之前計算樣本量，因此樣本量的限制和樣本存在偏倚的原因，可能存在一定誤差，尚不足以顯示新生兒遠期呼吸系統(tǒng)結局的顯著差異?；诒狙芯亢图韧芯康贸龅墓餐Y論提示：有關ACS對雙胎早產兒生后結局的影響尚需要高質量、進一步的長期隨訪研究，以明確ACS治療的有效性以及雙胎妊娠ACS的最佳時間間隔。

綜上，在胎齡28 0/7周至34 6/7周之間出生的早產雙胞胎中，單療程ACS給藥至分娩的時間間隔<7 d時RDS發(fā)生率及機械通氣使用率明顯降低，提示單療程ACS給藥至分娩的時間間隔與早產兒呼吸系統(tǒng)結局有一定相關性，在分娩前7 d內完成單療程ACS治療可能效果更佳。因此，使用單療程ACS時應更謹慎，以期在分娩前7 d內完成治療，保證ACS的療效。