精神分裂癥幻聽的磁共振成像研究進展

姜金波，吳 迪，劉文明，閔 妍，付宇斐，崔津津，崔龍彪,

(1.空軍軍醫大學臨床心理學教研室，陜西 西安 710032；2.空軍軍醫大學西京醫院心身科，陜西 西安 710032；3.空軍軍醫大學西京醫院放射科，陜西 西安 710032；4.解放軍總醫院第二醫學中心放射科，北京 100853)

早在19世紀時，精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)的癥狀在歐洲便有報告，但始終沒有正式名稱。1896年，德國精神病學家Kraepelin首次將這些分散的癥狀分為同一疾病的不同類型，并將其命名為早發性癡呆(Dementia praecox)。1911年，瑞士精神病學家Bleuler發現，并非所有精神分裂癥患者都以衰退結束，也并非所有精神分裂癥患者都是從青春期開始發病，Bleuler還發現這些癥狀的特點是精神分裂，而不是癡呆。于是，Bleuler便將希臘語“schizo”與“phren”合并創造出“精神分裂癥”一詞，并沿用至今。

精神分裂癥的臨床癥狀各異，患者臨床表現往往多種多樣，主要涉及認知、情感行為等方面的障礙以及相互之間的不協調，具有極大的臨床異質性。為了減少研究中的臨床異質性，往往可以依據癥狀對患者進行亞分型[1]。目前，臨床上已經把幻覺看作是精神分裂癥的核心特征。幻聽是在臨床上最常見到的精神分裂癥患者核心癥狀之一，伴有幻聽癥狀的患者約占60%～90%。另外，在DSM-5中，幻聽仍是精神分裂癥的重要診斷標準。此外，幻聽還會對精神分裂癥患者產生較大影響，可明顯干擾患者的認知功能：部分患者表現出暴力行為，而另一部分患者則表現為自殺[2]。因此，闡明幻聽的潛在神經生物學機制對于精神分裂癥的臨床診療具有十分重要的作用。

1 基于MRI的精神分裂癥幻聽研究現狀

通過檢索式(SZ OR schizophrenia OR psychosis OR schizo*)AND(magnetic resonance imaging OR fMRI OR functional magnetic resonance imaging)AND(auditory verbal hallucinations OR AVHs OR AVH)在PubMed上進行文獻檢索，結合對文獻的綜合分析以及概括總結，我們發現精神分裂癥幻聽的磁共振成像研究主要基于以下四種技術展開：基于血氧飽和度的功能磁共振成像(Blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)、高分辨結構MRI、擴散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)，以及動脈自旋標記(Arterial spin labeling，ASL)。重點主要集中于大腦灰質[3]、白質纖維[4]、腦區激活[5]、連接[6]、復雜網絡[7]、異常通路[8]以及腦血流變化[9]等。

1.1 高分辨結構成像 精神分裂癥幻聽患者皮層厚度或灰質體積明顯減少，主要集中在顳上回、顳橫回[10]、顳中回[10-11]、聽覺皮層[12]、丘腦[13]、小腦[14]。這些區域體積的減少與精神分裂癥患者的幻聽嚴重程度成正比[11]，還與預后直接相關。

1.2 BOLD-fMRI BOLD-fMRI通過檢測腦區的血氧含量來觀察活體腦內神經元的活動狀態，從而可以利用這項技術來動態觀察腦區的激活情況以及連接狀況。截至目前，大量研究分析探討了精神分裂癥幻聽患者的BOLD-fMRI的特征。研究發現，精神分裂癥幻聽患者的右側海馬、海馬旁回與兩側丘腦低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)增加，島葉與扣帶回fALFF(Fractional ALFF)增加，而額葉fALFF降低[15]。另外，精神分裂癥幻聽患者左殼核ALFF減低，右背外側前額葉皮層局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)增加[16]。此外，顳中回、頂下區，以及Broca區的激活程度與精神分裂癥患者幻聽的嚴重性存在相關關系[17]，同時，活動增強的腦區涉及左側紋狀體、丘腦、海馬及顳頂聯合區[18]，其中聽覺-言語感覺區就位于大腦顳頂聯合區。

BOLD-fMRI也常用于連接分析，主要包括功能連接(Functional connectivity，FC)分析，以及有效連接(Effective connectivity，EC)分析等。FC是指在大腦中數個腦區的活動在時間上的相關性。運用BOLD-fMRI還發現言語性幻聽(Auditory verbal hallucinations，AVHs)患者在言語感知相關腦網絡中的超耦合是特定于感知言語的，并不擴展到感知非言語或內在言語思維的產生[19]。研究者運用連接分析的方法對精神分裂癥幻聽患者的BOLD-fMRI數據進行分析，發現幻聽患者的海馬左側部連接較緊密，而雙側前外側及右側部連接較稀疏，進一步分析發現海馬可能介導了精神分裂癥幻聽背后的神經機制[20]。目前還有研究者通過連接分析發現，精神分裂癥患者的殼核和前額葉皮層的功能存在異常，且它們之間表現出異常的連接增強，因此，皮層-紋狀體-小腦網絡內的連接障礙可能是精神分裂癥幻聽的潛在神經機制[16]，并且最終導致精神分裂癥患者幻聽癥狀的出現。除此之外，不少研究者試圖通過分析FC數據來對精神分裂癥進行診斷。目前已有研究表明，運用支持向量機聯合FC，不僅可以有效辨別出患者，而且還可以對患者進行進一步的亞分型(幻聽患者以及非幻聽患者)，且準確率都較高[21]。

除FC外，另一種連接形式是EC，它是指大腦中一個區域的活動對其他區域(包括對該大腦區域自身)的活動所施加的因果影響，所以，EC強調信息的流向。在前期的研究中，我們通過隨機動態因果建模(Dynamic causal modeling，DCM)發現非幻聽患者的連接較幻聽患者顯得更加分散，除聽覺皮層與Broca區之間、DLPFC與Broca區之間的雙向EC外，我們還檢測到了從海馬到DLPFC單向EC，以及聽覺皮層與丘腦之間、聽覺皮層與海馬之間雙向EC。除了腦區之間的活動可以相互影響，存在因果關系外，腦區的變化對于認知也存在因果影響。通過對小鼠進行精神分裂癥建模，建模之后小鼠海馬齒狀回GABA神經元表達增加，與此同時帶來機體的結果為小鼠學習記憶功能下降，其自發性運動量顯著性增加。

此外，靜息態網絡(Resting-state networks，RSNs)也是BOLD-fMRI較為常用的分析對象。RSNs是指處于靜息狀態下，大腦自發活動時彼此相互連接的腦區。已有研究表明，幻聽的RSNs中表現出許多異常，包括默認模式網絡(Default mode network，DMN)、聽覺網絡、執行網絡、運動網絡和額頂網絡。Wolf等將10例難治性精神分裂癥幻聽患者的BOLD-fMRI數據與對照組進行比較，選擇4個RSNs進行分析，發現精神分裂癥幻聽患者的言語相關網絡中，其雙側顳葉活動增加，扣帶回皮層活動減少；注意網絡和執行控制網絡中，楔前葉以及右側前額葉活動異常；其中，幻聽的嚴重程度與左前扣帶皮層、顳上回和右前額葉外側皮層的活動程度相關。Hashimoto等[22]也發現左側顳中回的負荷與精神分裂癥患者的陽性癥狀和AVHs的嚴重程度呈顯著相關。

1.3 DTI DTI是彌散加權成像(Diffusion weighted imaging，DWI)的發展，是有效觀察和追蹤腦白質纖維束的非侵入性檢查方法，因此DTI是闡明精神分裂癥幻聽神經機制的最有效方法之一。與健康對照組相比，精神分裂癥幻聽患者白質的各向異性分數(Fractional anisotropy，FA)降低，包括大腦半球之間的聽覺通路[23]、鉤狀束[24]、弓狀束[4,24]，以及雙側皮質脊髓束[24]、胼胝體(膝下、膝上和峽部)[25]，右側前扣帶回頭、尾纖維連接、丘腦前輻射和內囊前肢[26]。進一步研究發現，這些變化與幻聽臨床癥狀的嚴重程度呈負相關[27]。相反，也有研究表明，伴有幻聽的精神分裂癥患者的弓狀束[28]、上縱束和前扣帶[29]，以及顳上回的白質[30]等纖維的FA增加。通過進一步研究發現，頂葉與顳葉后部之間的結構連接、頂葉與額葉前下部之間的結構連接是雙側弓狀束FA減低的主要部位，即外側裂語言通路[9]。此外，另有研究也同樣發現FC和結構連接在精神分裂癥幻聽患者中同時存在異常。連接左側顳中回和額下回的弓狀束FA和FC均降低，FC與結構連接之間的關系被破壞，而且幻聽患者是介于健康對照和非幻聽患者組之間的水平。提示額顳葉連接中度破壞可導致精神分裂癥患者的幻聽形態[4]。一項薈萃分析發現，精神分裂癥幻聽患者大腦白質FA減少位于左側弓狀束，充分表明了精神分裂癥幻聽患者的大腦弓狀束白質纖維損傷在其幻聽的神經機制中起到一定的作用。

1.4 ASL ASL以動脈血內水質子為內源性示蹤劑并對其進行標記，是用來觀察腦血流的一項成像技術。通過比較精神分裂癥幻聽和無幻聽患者的ASL數據，我們發現大腦右側顳上回和尾狀核腦血流(Cerebral blood flow，CBF)增加，而雙側枕葉皮層和左側頂葉皮層CBF減少。精神分裂癥幻聽患者雙側額上回、額中回、中央后回和右側輔助運動區的CBF均低于無幻聽的精神分裂癥患者。通過采集經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)或經顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)治療有效的患者ASL數據，分析發現，治療后患者大腦局部CBF或聽覺皮層CBF比治療前有明顯的降低，這也從干預的角度間接證明CBF在精神分裂癥幻聽神經機制中發揮一定作用。

2 精神分裂癥幻聽的神經機制

外部的聲音刺激作用于聽覺器官，經過一系列神經通路的傳導，最終在聽覺中樞形成聽覺。幻聽是一種異常的聽覺，主要表現在沒有外部聲音刺激作用于機體的聽覺器官，但是患者卻認為自己聽到了聲音，所以研究幻聽背后的神經生物學機制需從正常聽覺與語言傳導通路入手。前期研究提出了半球間聽覺通路異常假說、丘腦-聽覺皮層通路功能亢進假說、腦RSNs紊亂假說等，在此，隨著最新研究結果的不斷積累，基于前期研究結果提出此精神分裂癥幻聽的傳導通路模型。

2.1 各種因素致使腦內平衡破壞 由于一些致病因素，病人的顱內平衡狀態被破壞。目前發現是谷氨酸代謝異常所致。腦內環境的破壞導致腦細胞的損傷，進而導致腦結構的改變：大腦皮層區域的改變、白質纖維的破壞、腦血流的重新分布、腦連接的異常超耦合[19]等。

2.2 腦內改變使得正常結構、功能、通路異常 首先是顳葉皮質變薄導致顳葉中的連接網絡被削弱[10-11]。顳葉包括初級聽覺皮層、韋尼克區和角回等眾多重要腦區。顳葉的連接減弱就導致正常的傳導通路受到影響，正常的信號得不到準確的傳導。其次是白質纖維的破壞。目前的研究證據提示弓狀束、胼胝體以及內囊前肢等均遭到破壞，這些結構的破壞同樣也會導致信號傳導的異常。前扣帶皮層、島葉皮層等區域的連接也顯示異常。研究發現丘腦-聽覺皮層-海馬連接、皮層-紋狀體-小腦網絡發生功能缺陷，這些大腦正常傳導通路的破壞為信號的錯誤傳導提供了前提條件。這時來自聽覺器官的刺激經神經傳導通路傳導至位于蝸神經腹側核和背側核上的橄欖核后，一方面由于丘腦的體積減小，其接受、傳導與濾過刺激的能力受到影響，因此刺激在下丘臂的傳導第一次受到影響。另一方面，由于內側膝狀體、鉤狀束、內囊前肢的纖維受到破壞，聽覺信號在此通路受到第二次影響。最后當聽覺信號傳導至初級聽覺中樞，由于顳葉的皮質變薄[10-11]，正常聽覺信號傳導受到第三次影響，最終導致信號不能準確的傳至布洛卡區產生語言信息。同時，來自視覺中樞的文字信號通過角回時，由于角回的功能失調從而切斷視覺意象與聽覺意象之間的聯系，因此可能會導致“失讀癥”的發生。由此可以得出結論：大腦中正常神經通路的破壞影響了刺激信號的正常傳導，為下面異常傳導通路奠定了基礎。

2.3 異常信號通過異常通路到達聽覺皮層 腦內正常結構的改變與正常連接的紊亂為錯誤傳導提供了前提條件，隨著腦內異常信號的激活與異常通路的“興起”，錯誤傳導得到了進一步的發展。首先，紋狀體中異常的腦連接網絡顯示活躍的信號。其次，前扣帶回部和紋狀體等結構的異常活動會產生異常信號，同時大腦中負責感覺信息過濾的腦區、負責外來聽覺信息處理的腦區、負責言語產生和監測的腦區也出現了結構改變和功能障礙，因此更容易產生錯誤的感知推斷。最后，丘腦和大腦皮層之間的聯系增強，所以能夠較快的將信號傳至大腦皮層，從而使異常信號沿著正常的聽覺語言通路逐步傳導，最終形成錯誤的語言理解，也就是幻聽。除此之外，島葉還有額上回、小腦等腦區也自發顯示出錯誤的信號與錯誤的連接，這可能提示幻聽患者在沒有受到外界刺激時也可自發“聽到”聲音的內在機制。

3 小 結

根據中國精神衛生調查顯示，中國精神分裂癥加權終生患病率為0.6%；其年齡標準化患病率為0.42%，為全球最高。精神分裂癥嚴重影響患者的情緒、行為和認知，給社會造成嚴重負擔，同時由于精神分裂癥患者特異的臨床表現，使其在生活中常常受到歧視，因此該病患者病恥感嚴重且生活質量低。已有研究表明，對精神分裂癥患者進行早期識別并進行干預是提高其預后的重要手段。闡明精神分裂癥幻聽神經機制是幫助臨床醫生提高該病診斷能力的重要因素，因此探究其內在神經機制對于該病的早期診斷以及干預具有十分重要的意義。使用MRI研究精神分裂癥已有較長時間，早期常集中于精神分裂癥患者大腦形態學研究，如在2017年，研究者通過MRI掃描48例患者與48例健康人的大腦，發現精神分裂癥患者的透明隔間腔總出現率與大透明隔間腔出現率均明顯高于正常對照組[31]。近年來，隨著連接組學等數據分析方法的出現，大腦連接研究日益引起了人們的注意。

根據前期精神分裂癥磁共振成像研究結果，我們提出精神分裂癥幻聽的神經模型，簡單來說就是腦內種種異常機制使得異常信號傳至大腦皮層的聽覺中樞，最終使得機體產生異常的聽覺信息，使患者表現出幻聽的臨床表現。同時，最近的研究發現，海馬和大腦皮層之間的聯系減弱，表明大腦的認知功能受到影響，這可能是精神分裂癥幻聽患者不同表現的潛在神經機制。

綜上所述，精神分裂癥患者幻聽的內在機制絕不僅僅是單個腦區或連接通路的改變所導致的，正如我們前期在這一領域的工作，在以后的研究中可以考慮從連接到連接組學、從影像到影像組學的延伸，從而擴展精神分裂癥幻聽的MRI發現。除此之外，今后的研究還應順應跨障礙多組學聯合分析這一精神障礙全維度研究新趨勢，以整體視角去看待精神分裂癥幻聽的內在神經機制。與此同時，我們還應積極的將實驗室研究結果向臨床應用轉化，從而提高臨床醫生對精神分裂癥患者的早期識別以及干預能力，進而使精神分裂癥患者真正獲益。