前列腺癌患者預后影響因素的研究進展

劉俊 董永超 徐東波 楊皓 丁豪帥 周昕 常德輝 藍天

1甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（蘭州730000）；2中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院泌尿外科（蘭州730000）；3四川省寶石花醫(yī)院泌尿外科（成都610000）；4深圳大學平湖醫(yī)院泌尿外科（廣東深圳518116）

前列腺癌（PC）在全球范圍內的發(fā)病率呈顯著上升趨勢［1］。2018年在世界20 個地區(qū)統(tǒng)計中［2］，前列腺癌成為了14 個地區(qū)里最常見的男性癌癥，并且其中有五個地區(qū)前列腺癌的病死率上升到了第二名僅次于肺癌。隨著生活水平的提升，飲食結構的改變以及人口老齡化，我國近年來的前列腺癌發(fā)病率及病死率也呈現(xiàn)出直線上升的趨勢［3］。目前對于前列腺癌并無特效的治療手段，雖然早期患者治療目的是根治前列腺癌，但是也無法避免復發(fā)［4］。根據(jù)目前的危險分層，即使同一分層選擇相同的治療方案，患者的預后情況還是存在顯著的差異。因此，急需尋找新的預后預測因子，對當前的危險分層進行細分，區(qū)分出預后不良的患者及時更換治療方案，改善此類患者預后。目前，對于預后的評估最簡單可靠的就是諾莫圖［5］，且易于臨床中推廣。建立高質量的諾莫圖不僅可以對不同患者預后做出精準的預測，還可以減少不同醫(yī)師之間對患者預后估計的差異。隨著對影響前列腺癌患者預后因素研究的深入，患者基礎因素（種族、年齡、飲食等）、實驗室檢查指標［前列腺特異抗原（PSA）、血清堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）等］、腫瘤學［TNM、Gleason 評分（GS）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）等］和分子生物學指標（非編碼RNA、mRNA、DNA 等）均被發(fā)現(xiàn)與患者預后相關，其中腫瘤學和分子生物學與預后最為相關，故本文將從這兩方面對前列腺癌患者預后影響的最新研究現(xiàn)狀展開綜述，旨在為患者危險分層及諾莫圖的建立提供理論支持，推進個體化治療的發(fā)展，改善患者預后。

1 腫瘤方面

1.1 Gleason 評分（GS）與ISUP 分組（GG）GS直接反映前列腺癌患者腫瘤的分化情況，隨著GS的升高，腫瘤的組織分化程度越低，惡性度越高，患者的預后越差［6］。PERROT 等［7］對術后患者的生化復發(fā)（BCR）時間進行研究，發(fā)現(xiàn)GG ≥3 患者發(fā)生BCR 的風險明顯高于GG ≤2 患者（HR=2.26，P=0.000 1）。部分患者術前GS 與術后GS 會發(fā)生升高或降低的情況，JANG 等［8］對術前與術后GS = 7 的患者發(fā)生BCR 的時間做了進一步研究，相比一直處于3+4 的患者，由4+3 降至3+4、3+4 升至4+3、一直處于4+3 的患者BCR 時間明顯變差（HR= 1.675、1.908、2.699）。術前3+4 的患者發(fā)生BCR 的風險有時比4+3 的風險還高，而術后同樣為4+3的患者發(fā)生BCR的風險也顯著不同。SRIGLEY等［9］指出許多臨床醫(yī)生認為前列腺癌的GS 由最高級別評分決定，然而這種做法卻與Gleason 系統(tǒng)的基本原理完全相反，即前列腺癌的行為是基于各種組織學模式的相對比例，而不僅僅是評分最高的模式，并且在眾多的研究之中缺乏ISUP4 與5 之間對患者預后影響的研究。首先，在對患者預后的判斷中，臨床醫(yī)生應更規(guī)范的使用GS 系統(tǒng)從而對患者的預后做出準確的評估，其次，術后的GS與前列腺癌患者的BCR 發(fā)生時間關系更加密切，探尋新的預后標記物可能會有助于對術前術后GS 發(fā)生改變的患者做出區(qū)分，對于預后較差的患者采取積極的新輔助治療（內分泌治療或局部放療）將是一個不錯的選擇。

1.2 前列腺導管內癌（IDC?P）隨著對前列腺癌組織學研究的深入，IDC?P 對前列腺癌患者預后的影響越來越突出，IDC?P 是前列腺癌的一種特殊組織學類型，WHO 將其定義為充滿大的腺泡和前列腺管的惡性上皮細胞，保留基底細胞，具有：（A）實性或致密的篩狀型或（B）疏松的篩狀型或微乳頭型，具有明顯的核不典型（即核大小為6 倍正常或更大）或粉刺壞死［10-11］。KATO 等［12］發(fā)現(xiàn)隨著GG的增加，患者術后BCR的風險顯著增加，進一步證明IDC?P 對患者預后的影響。雖然PORTER等［13］研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）后有無IDC?P 的患者生存時間差異無統(tǒng)計學意義，但是并沒有考慮兩組患者之間的GG有顯著差異，IDC?P陽性組GG明顯低于陰性組，IDC?P 陽性的GG = 2 的患者預后與IDC?P 陰性的GG = 4 或5 的患者相當。TRINH 等［14］發(fā)現(xiàn)IDC?P是確診BCR 時遠處轉移的獨立危險因素（OR=6.27，P=0.015），但與BCR的時間無關，而首次BCR時遠處轉移的CSS降低了36%（P=0.007）。出現(xiàn)遠處轉移的患者預后較差，而IDC?P 陽性患者相比IDC?P 陰性也更容易發(fā)生遠處轉移，從而導致較差預后。這也可能是低GG 但IDC?P 陽性患者預后更差的原因之一。最近研究表明IDC?P 對預后有顯著影響［15-16］，并提出應對其進行分級，但同時提到目前證據(jù)有限，仍需要進一步研究證實。目前的證據(jù)表明，IDC?P 陽性仍與前列腺癌患者預后較差密切相關。

KATO 等［17］發(fā)現(xiàn)IDC?P 陽性的患者在ADT 的治療下部分會轉變?yōu)殛幮裕遗c診斷時即為陰性的患者預后相似，對前列腺癌患者的無進展生存時間（PFS）、癌癥特異性生存率（CSS）及總體生存率（OS）均進行了研究，正如預測的那樣IDC?P 持續(xù)陽性的患者預后顯著較轉陰及持續(xù)陰性患者差。所以將IDC?P 納入前列腺癌患者預后的預測指標將會更準確預測患者的預后狀況，指導臨床診療活動的進行。尤其是對IDC?P 陽性，而GG 及T 分期較低的患者，既可以防止早期IDC?P 陰性患者的過度治療又可以避免早期IDC?P 陽性患者延誤治療而導致患者不良預后的發(fā)生。對于IDC?P的研究仍有許多有待深入研究之處（包括與GG 的關系，是否可以像GG 一樣量化、納入PC 預后的評判標準、IDC?P 陽性患者的分子機制等），以便更好的應用于患者預后的預測，為患者提供個體化治療方案，并且通過進一步對IDC?P 陽性患者的分子機制的研究，有望為此類患者尋找出新的治療方向，改善IDC?P 陽性患者預后。

1.3 循環(huán)腫瘤細胞（CTC）CTC 在健康人與非惡性疾病患者血液中的數(shù)量非常低，而在轉移性癌中的存在較為廣泛，并且在各種轉移性癌癥中，轉移性前列腺癌患者的標本陽性比例最高，CTC 被定義為包括圓形到橢圓形的形態(tài)，可見的細胞核（DAPI 陽性），細胞角蛋白染色陽性，CD45 染色陰性的細胞［18-19］。CTC 應用于CRPC 患者OS 的預測已得到臨床廣泛認可［20］。YANG 等［21］研究ADT 治療高瘤負荷的mHSPC 患者進展為CRPC 的時間，將患者分為間葉性CTC+、CTC+/間葉性CTC?與CTC?三組，進展為CRPC 的時間分別為10.5、18、14個月，其中間葉性CTC+組與CTC+/間葉性CTC?和CTC?相比差異有統(tǒng)計學意義（P= 0.001）。LAERE等［22］發(fā)現(xiàn)CTC ≥5/7.5 mL 及第二次測量升高為患者OS 不良的獨立危險因素。即使治療方案不同，確 診mCRPC 時CTC ≥5/7.5 mL 的患者OS 均不如CTC ＜5/7.5 mL 患者［23］。第二次測量CTC 升高明顯增加了前列腺癌患者預后不良的風險，但是只在10～12 周進行了一次CTC 變化的測量，應進一步分組確認復測的時間，了解CTC 的變化，可能會更早發(fā)現(xiàn)患者預后不良的可能，及時改變治療策略改善患者預后。

對于局限性寡轉移的前列腺癌患者，減瘤性RP 也成為多模式治療方式的其中之一，MANDEL等［24］發(fā)現(xiàn)對行減瘤性RP 的局限性寡轉移前列腺癌患者，RP 前與RP 后6 個月時CTC ≥2/7.5 mL 均與進展為mCRPC 時間短及更差OS 顯著相關。RP前的CTC 的C 指數(shù)優(yōu)于基線PSA、LDH 水平、BAP（分別為0.69、0.66、0.56、0.5），聯(lián)合使用時C 指數(shù)升為0.74，而RP 后6 個月時的CTC 的C 指數(shù)為0.95 并且與上述指標聯(lián)合使用也沒有進一步提高。CTC 計數(shù)與患者的預后顯著相關，重點在于轉移性前列腺癌患者的早期檢測，對CTC ＜2/7.5 mL 的患者采取局部治療往往可以取得較好的預后，而對于CTC ＞2/7.5 mL 的患者在采取局部治療的同時需要聯(lián)合一些其他治療并且加強隨訪觀察，及時調整治療方案。而對于間葉性CTC+患者與CTC ≥5/7.5 mL 的mCRPC 在采取積極的治療方案的同時需要探索新的治療手段改善此類患者預后。

1.4 Ki?67Ki?67 反應腫瘤增殖程度，Ki?67 值越高說明腫瘤分化程度越低，腫瘤的惡性度也就越高。隨著研究的深入，PASCALE 等［25］發(fā)現(xiàn)在前列腺癌患者中Ki?67 對患者預后的影響似乎與治療方式的改變無關。其對Ki?67 進行了初步分組，發(fā)現(xiàn)隨著Ki?67 增加，患者OS 顯然更差，而且還發(fā)現(xiàn)Ki?67 與GS 存在明顯的關聯(lián)。GREEN 等［26］進一步研究證明Ki?67 是患者OS 的獨立危險因素，并且相比于PSA 和GS 對預后影響更大。TRETIAKOVA等［27］發(fā)現(xiàn)在RP 的患者中，當Ki?67 的界值為5%的時候Ki?67 較高的患者就比較低的患者OS 更差。

在ADT治療晚期前列腺癌患者中，Ki?67在CSS方面也顯示出了同樣的作用［28］。FANTONY 等［29］認為RP 后Ki?67 與發(fā)生BCR 的風險無關，雖然兩個中心之間Ki?67 表達差異較大，但是兩個中心的患者的平均Ki?67 表達均未達到5%，而且在不同分組中，Ki?67 越接近5%的組差異有統(tǒng)計學意義，而在＜5%的范圍差異無統(tǒng)計學意義，也在側面支持了Ki?67 ＞5%的患者有著更差的預后。在Ki?67 ＜5%時對患者的預后影響無明顯差異，隨著Ki?67的增加，前列腺癌患者的預后狀況顯著變差，對于Ki?67 高的患者應密切隨訪，及時更換治療方案。目前對此類患者缺乏特效治療方案，需進一步了解其機制，針對其原因進行靶向治療

2 分子生物學方面

2.1 非編碼RNA其中研究最多的便是微小RNA（miR），miR 是一類小的、非編碼的內源性單鏈RNA 通過與靶信使RNAs（mRNAs）的3′?非編碼區(qū)結合來調節(jié)基因的表達，參與細胞增殖、分化、凋亡和新陳代謝等過程［30］。miR 的表達程度與前列腺癌患者的發(fā)生、發(fā)展密切相關，具有診斷和預測患者預后的潛力［31］。最新的研究表明在前列腺癌組織中miR?20b、miR?93、miR153 及miR?191 均比正常前列腺組織表達增加，并且高水平的表達與較高的GS、臨床T 分期、盆腔淋巴結轉移及骨轉移密切相關，相較于GS 與TNM 分期高表達的miR 可提供額外的OS 信息［32?35］。

CAI 等［36］發(fā)現(xiàn)miR?500 的表達增加也與前列腺癌患者的不良預后密切相關，抑制miR?500 的表達可有效抑制腫瘤的增殖與侵襲。他們還發(fā)現(xiàn)miR?500 的下調激活了人類組織因子途徑抑制物（TFPI）的表達，TFPI 表達的減少又可以逆轉miR?500 下調的抑癌作用，但是單獨增加或減少TFPI對前列腺癌沒有影響。表明miR?500 將是一個潛在治療前列腺癌的靶點，而監(jiān)測TFPI 可以有效評估其療效如何。WANG 等［37］發(fā)現(xiàn)miR?1231 在前列腺癌組織中表達減少，其減少是前列腺癌患者預后的獨立危險因素，而高表達的miR?1231 可通過靶向上皮生長因子受體（EGFR）抑制前列腺癌細胞的增殖與侵襲。

與miR 類似，長鏈非編碼RNA（lncRNA）通過與內源性RNA 競爭直接靶向和調節(jié)DNA、RNA 和蛋白質靶標，從而發(fā)揮生物調控作用。lncRNA 中的富核轉錄因子1（NEAT1）和小核仁RNA 宿主基因7（SNHG7）均在前列腺癌組織中表達增加，且與GS 與TNM 分期密切相關。高表達的lncRNA 是前列腺癌患者預后的獨立危險因素［38-39］。程樹林等［40］發(fā)現(xiàn)AL451105.2 可以通過抑制miR?181a?5p 的表達，促進ZNF268 基因的表達從而對于前列腺癌的發(fā)生發(fā)展起著潛在的保護作用，但是其對前列腺癌患者預后的影響仍有待進一步研究。

2.2 mRNALI等［41］首先在RP患者中發(fā)現(xiàn)SAMD5 mRNA 的表達增加對患者BCR 有著顯著不良的影響，并且與GS 及TNM 分期無關。隨后其在前瞻性研究中SAMD5 過度表達與不良BCR 有關但是差異無統(tǒng)計學意義，為了進一步驗證SAMD5 過度表達與前列腺癌患者發(fā)生BCR 的關系，LI 等證明SAMD5 高表達確實與術后BCR 風險增加有關，并且異質性較低。SAMD5mRNA 參與了絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導途徑，并能正向激活JNK 激酶的表達，但是在前列腺癌中的確切作用機制還有待進一步研究。

CHEN等［42］則對溶質載體家族6成員1（SLC6A1）mRNA 對術后前列腺癌患者BCR 風險進行研究，結果發(fā)現(xiàn)SLC6A1 高表達在單因素及多因素分析中均與BCR 風險增加有關，可能是因為SLC6A1 對前列腺癌患者術后BCR 的影響與GG 及TNM 分期有關。不過，SLC6A1 過表達會導致活性氧（ROS）減少，而多西紫杉醇會誘導腫瘤細胞產(chǎn)生ROS 從而發(fā)揮抗腫瘤作用，在SLC6A1 過表達組中加入多西紫杉醇后ROS 顯著少于SLC6A1 低表達組，這可能是多西紫杉醇耐藥的機制之一。所以化療對SLC6A1 過表達的患者來說不是一個好的首選治療方案。ZHANG 等［43］發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者血清中板狀因子?4 變異體（CXCL4L1）與前列腺癌患者根治性切除術后預后狀況顯著相關，CXCL4L1 的表達降低與患者不良BCR 及OS 顯著相關，說明CX?CL4L1 對前列腺癌患者的預后是潛在的保護因素，進一步探索其下游受體可能會為前列腺癌的治療提供新的治療靶點。

2.3 DNAPTEN 是已知的抑癌基因，PTEN 的缺失與許多癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，上述IDC?P 陽性患者就通常存在PTEN基因的缺失。HAMID等［44］對PTEN 表達減少與根治手術后前列腺癌患者的預后關系進行研究，結果發(fā)現(xiàn)低表達的PTEN 與前列腺癌患者發(fā)生轉移風險及不良OS 獨立相關。將PTEN 表達狀態(tài)加入臨床因素（年齡、GS 及TNM分期）的預測模型中，顯著改善了預測10年后患者發(fā)生轉移及死亡的準確性。說明了預測模型的完善對臨床患者預后的判斷及治療方案的確定有著極為重要的作用。

識別并應用新的預后標記物對于改進前列腺癌患者預后預測的準確性有著重要意義，并且可以減少不同臨床醫(yī)生對預后判斷的差異［45］，給予患者個體化治療，改善不同前列腺癌患者的預后狀況。VAN DEN EEDEN 等［46］對以17 個基因為基礎建立的基因組前列腺評分（GPS∶0～100）與根治術后前列腺癌患者預后的關系進行研究，發(fā)現(xiàn)GPS 與根治術后患者發(fā)生BCR、遠處轉移及CSS 時間密切相關。

通過對前列腺癌患者分子機制的研究，這些因素不僅針對其機制進行靶向治療，為前列腺癌患者提供新的治療手段，也對前列腺癌患者的預后有著重要預測作用，為今后的研究提供了方向。

3 總結與展望

對于腫瘤，總的治療方針是早發(fā)現(xiàn)早治療，早期的腫瘤往往會有較好的預后，然而前列腺癌起病隱匿，早期很難察覺，大多數(shù)早期患者是通過體檢發(fā)現(xiàn)，這也突出了前列腺癌早篩的重要性。目前，對于前列腺癌患者的預后判斷主要依靠PSA、GS 與TNM 分期，根據(jù)不同患者的所處的分層選擇相應的治療方案。但是在目前的治療方案下同一分層的患者的預后狀況也大不相同，這便需要有新的預后指標對預后不良的患者進行區(qū)分，對有著不同預后的患者采取個體化治療，改善潛在高危患者的預后。

本文通過對前列腺癌患者腫瘤及分子生物學兩方面的最新研究進展進行綜述，每個因素都對前列腺癌患者的預后有著獨立的預測價值，并且還指出了臨床中存在對GS 系統(tǒng)的誤用。

根據(jù)我國PC 患者的特點，大多數(shù)患者就診時便處于晚期失去根治機會，雖然患者上述指標不盡相同，但是目前缺乏相對應的靶向治療，所以大多數(shù)患者都會被首先推薦行ADT 治療，隨后根據(jù)病情發(fā)展進行序貫治療，從而導致患者的預后大不相同。臨床醫(yī)生急需新的判別方法將預后不良的患者進行有效區(qū)分，對預后不同的患者根據(jù)現(xiàn)有治療措施推薦不同的治療方案（局部治療、靶向治療、聯(lián)合治療等）。建立納入各種獨立影響患者預后因素的諾莫圖將有效對患者進行分層，為不同分層的患者提供個體化治療方案，并對高危患者進行密切隨訪，最大限度改善患者預后情況。

隨著分子生物學研究的進一步深入，不但前列腺癌發(fā)生的分子機制將被進一步解釋而且可以為前列腺癌患者提供新的治療靶點，為前列腺癌患者提供新的治療手段，進一步改善前列腺癌患者預后。