皮膚屏障的中西醫(yī)研究進(jìn)展

李婧怡, 吳艷華

(1.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510220)

表皮屏障主要由角質(zhì)層(stratum corneum，SC)組成，即角質(zhì)細(xì)胞所組成的復(fù)層板層結(jié)構(gòu)。這些角質(zhì)細(xì)胞像磚塊一樣“堆砌”于細(xì)胞間的脂類中，而這些脂質(zhì)，則被比喻為“灰漿”，二者共同構(gòu)成了經(jīng)典的“磚-墻”結(jié)構(gòu)體系。在此體系中，還有角蛋白組成的角質(zhì)化包膜以及作為其他連接結(jié)構(gòu)。

1 皮膚屏障的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

1.1 角質(zhì)形成細(xì)胞

角質(zhì)細(xì)胞是角質(zhì)層的主要成分，是角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte, KC)分化的最終狀態(tài)。扁平狀的角質(zhì)形成細(xì)胞可隨著皮膚表面起伏，防止細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度伸展以減少水分丟失，并可合成多種脂類與酶等物質(zhì)，從而維持皮膚的滲透功能[1]。Wu等[2]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠被敲除角質(zhì)形成細(xì)胞中的Nrf2基因后，皮膚的纖維化加劇，這說(shuō)明角質(zhì)形成細(xì)胞中的Nrf2基因?qū)ζつw的纖維化具有保護(hù)作用。然而，角質(zhì)形成細(xì)胞如何在表皮屏障的形成和維持中協(xié)調(diào)其分化和脂質(zhì)代謝仍然不是十分明晰[3]，有待進(jìn)一步探究。

1.2 角質(zhì)化包膜

角質(zhì)化包膜(cornified envelope，CE)是一種主要由細(xì)胞角蛋白(keratin)和角蛋白中間絲相關(guān)蛋白(keratin intermediate filament associated protein，KIFAP)組成的蛋白-脂質(zhì)聚合結(jié)構(gòu)。細(xì)胞角蛋白主要負(fù)責(zé)維持角質(zhì)形成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性，并使表皮細(xì)胞能夠抵抗機(jī)械應(yīng)力。在表皮受到創(chuàng)傷后，角質(zhì)形成細(xì)胞會(huì)迅速誘導(dǎo)K16/17-K6的表達(dá)[4-6]，促進(jìn)自身的遷移和增殖，但如果缺乏角蛋白則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞硬化減緩。Karsch等[7]發(fā)現(xiàn)角蛋白的缺失會(huì)使細(xì)胞間的連接喪失，傷口閉合效率低下。隨著對(duì)角蛋白研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其對(duì)人體的意義不僅局限在應(yīng)對(duì)直接的物理?yè)p傷，如Tommasi等[8]發(fā)現(xiàn)K10可以抑制水痘—帶狀皰疹病毒的增殖，Scheffschick等[9]研究則發(fā)現(xiàn)缺乏角蛋白會(huì)觸發(fā)細(xì)胞因子、趨化因子等物質(zhì)的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

絲聚蛋白是中間絲相關(guān)蛋白之一，它參與角質(zhì)化包膜和透明角質(zhì)顆粒的形成，并可分解生成大量的天然保濕因子，保持皮膚的水分和屏障功能，并促使角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻琴|(zhì)細(xì)胞。Elias等[10]研究表明FLG基因被敲除后，角質(zhì)層厚度降低，透明質(zhì)顆粒變小，數(shù)量減少，而在Drislane等[11]研究中， FLG的缺失則限制了T細(xì)胞的擴(kuò)張，加劇了特應(yīng)性皮炎中的免疫失衡。兜甲蛋白(loricrin，LOR)也是十分重要的中間絲相關(guān)蛋白，它可以高度抵抗蛋白質(zhì)水解，從而增強(qiáng)角質(zhì)化包膜的屏障能力。以往認(rèn)為L(zhǎng)OR在UVB光保護(hù)中的作用并不能由其他角質(zhì)包膜成分來(lái)補(bǔ)償[12]。但Rice等[13]研究發(fā)現(xiàn)，LOR基因敲除的小鼠雖然會(huì)導(dǎo)致一些角蛋白等成分的結(jié)合減少，但會(huì)有其他蛋白進(jìn)行補(bǔ)償。因此，LOR的基因缺陷對(duì)于皮膚屏障的影響還有待進(jìn)一步研究。

1.3 連接結(jié)構(gòu)

橋粒(desmosomes，DSMs)作為角質(zhì)層的連接結(jié)構(gòu)之一，是一種連接中間絲和質(zhì)膜的蛋白復(fù)合物，具有高度和低度兩種粘附狀態(tài)，可以在抵抗機(jī)械應(yīng)力的同時(shí)不影響角質(zhì)細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)皮膚傷口的愈合，因此橋粒是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。正因?yàn)槿绱耍瑯蛄?duì)于皮膚屏障的保護(hù)并不局限于維持角質(zhì)細(xì)胞間的連接，還在于及時(shí)將凋亡的細(xì)胞從角質(zhì)層中擠壓出去，維護(hù)細(xì)胞的正常代謝。Thomas等[14]研究表明，當(dāng)橋粒存在缺陷時(shí)，會(huì)使擠壓過(guò)程受損，無(wú)法將凋亡的細(xì)胞正常排出。

緊密連接(tight junction，TJ)位于顆粒層，與橋粒一起負(fù)責(zé)封閉角質(zhì)層的細(xì)胞間隙，TJ同樣是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，但與橋粒不同的是，它不僅是個(gè)連接結(jié)構(gòu)，還是具有離子和大小選擇性的細(xì)胞旁通道，同時(shí)可以向細(xì)胞內(nèi)部傳遞信號(hào)，在各種細(xì)胞過(guò)程中調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)、增殖和分化，并在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用[15]。Claudin-1是表皮TJ的主要成分，在Claudin-1基因敲除的小鼠中，會(huì)出現(xiàn)TJ功能障礙、角質(zhì)層形成異常等現(xiàn)象。當(dāng)Claudin-1完全喪失時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)NISCH綜合征[16]。

1.4 表皮脂質(zhì)

表皮脂質(zhì)分為兩種，一種為細(xì)胞間脂質(zhì)即結(jié)構(gòu)性脂類(lipids)，其有利于某些小分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收滲透,并結(jié)合、固定一部分水分子,防止表皮出現(xiàn)干燥缺水的現(xiàn)象；另一種為潤(rùn)澤脂質(zhì)，又被稱為皮脂膜(sebum membrane)，具有潤(rùn)滑皮膚、穩(wěn)定皮膚屏障、抗感染等作用。

神經(jīng)酰胺類化合物(ceramide，Cer)是結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)的主要成分，含有大量的親水性基團(tuán)，可以促進(jìn)表皮的水合作用，防止皮膚干燥脫屑。神經(jīng)酰胺還可以調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的凋亡、成熟和抗原提呈能力，以及中性粒細(xì)胞的吞噬和遷移，介導(dǎo)病毒傳入等[17]。局部應(yīng)用神經(jīng)酰胺為主的潤(rùn)膚劑可以防止特異性皮炎的發(fā)生[18]。但有研究表明，神經(jīng)酰胺可以在感染后誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的下游信號(hào)產(chǎn)生傳導(dǎo)，協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的激活，從而產(chǎn)生M-CSF等生存因子[17]。這在一定程度上加重了皮膚屏障的炎癥破壞。據(jù)此，在皮膚疾病的臨床治療中，應(yīng)注意神經(jīng)酰胺在炎癥方面的雙向作用。

膽固醇(cholesterol，CHOL)是角質(zhì)層主要的類固醇物質(zhì)，同樣屬于結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)角質(zhì)層細(xì)胞的聚合和剝離。膽固醇與皮膚屏障的通透性密切相關(guān)，當(dāng)皮膚屏障遭到急性破壞后，膽固醇加速生成以修復(fù)皮膚屏障。此前有研究認(rèn)為膽固醇含量與加速?gòu)钠つw失水中恢復(fù)有關(guān)，但Sochorová等[19]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)膽固醇和40%膽固醇之間的皮膚水分損失沒(méi)有變化。因此，膽固醇含量對(duì)皮膚水分的影響還有待進(jìn)一步詳細(xì)研究。Sandoval等[20]在臨床治療中發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用膽固醇與膽固醇合成抑制劑具有逆轉(zhuǎn)兒童綜合征的皮膚癥狀的潛力，同時(shí)可以抑制有毒代謝產(chǎn)物的積累。

游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)是結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)中另一重要組分，它可以維持皮膚pH值，控制脂質(zhì)膜的物理性質(zhì)和穩(wěn)定性[21]。此外，游離脂肪酸鏈的長(zhǎng)度對(duì)于保護(hù)皮膚屏障方面具有重要的作用，在特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者中，游離脂肪酸鏈的長(zhǎng)度縮短使得皮膚滲透性增加[22]。

角鯊烯是潤(rùn)澤脂質(zhì)的標(biāo)志性成分，它可以保護(hù)機(jī)體的皮脂，抵御紫外線引起的過(guò)氧化反應(yīng)，并通過(guò)增強(qiáng)抗原呈遞和炎癥反應(yīng)來(lái)抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖。

1.5 皮膚屏障與皮膚病

在臨床中有許多皮膚病都與皮膚屏障功能異常有關(guān)。銀屑病作為臨床常見(jiàn)皮膚疾病，其病理表現(xiàn)通常是表皮角化過(guò)度伴有角化不全，且角質(zhì)細(xì)胞還會(huì)分泌多種炎癥因子，例如近年研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病的炎癥微環(huán)境下，角質(zhì)形成細(xì)胞會(huì)高度表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)誘導(dǎo)因子14，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖及相關(guān)炎癥反應(yīng)[23]。神經(jīng)酰胺作為皮膚重要的脂質(zhì)成分，當(dāng)其傳輸過(guò)程受阻，會(huì)造成角質(zhì)化包膜形成障礙，導(dǎo)致魚鱗病的發(fā)生[24]。有些表皮結(jié)構(gòu)還會(huì)和疾病形成惡性循環(huán)，如AD的病理學(xué)表現(xiàn)為皮膚屏障遭到破壞，誘導(dǎo)趨化因子增加[25]，造成 TJ 滲漏，而皮炎可能通過(guò) TJ 滲漏進(jìn)一步損害角質(zhì)層屏障，形成AD的慢性炎癥[26-27]。

2 皮膚屏障的中醫(yī)研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)里并沒(méi)有皮膚屏障一詞，但有腠理、皮毛等說(shuō)法，這些概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的皮膚屏障有相似之處。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中說(shuō): “人之營(yíng)衛(wèi)皆在太陽(yáng)部位，衛(wèi)主皮毛，皮毛之內(nèi)有白膜一層名為腠理”。在皮膚疾病的臨床診療中，皮膚的疾患往往不是孤立存在的，而是與內(nèi)在的機(jī)體功能相關(guān)。

2.1 皮膚屏障與五臟

2.1.1 皮膚屏障與肺 《素問(wèn)·五臟生成論篇》：“肺之合皮也，其榮毛也。”肺主一身之氣，在體合皮，其華在毛。皮毛在人體起到防御外邪、調(diào)整代謝、維持體溫等功能，而這些正契合了皮膚屏障的生理功能。皮膚屏障功能的正常發(fā)揮，其基礎(chǔ)在于肺。肺臟功能直接影響著皮膚屏障功能。肺主宣發(fā)衛(wèi)氣，衛(wèi)氣宣發(fā)充分，可抵御外邪侵襲；且能溫煦筋脈肌肉，使其能正常發(fā)揮屏障功能。肺氣還能宣發(fā)津液氣血等物質(zhì)于皮膚以潤(rùn)澤之，使皮毛獲得濡養(yǎng)、滋潤(rùn)及抵御外邪的能力[28]。正如《靈樞·本臟》云:“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開(kāi)闔者也……衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調(diào)柔，腠理致密矣”，指衛(wèi)氣有溫養(yǎng)肌肉，使之滑潤(rùn)，通利無(wú)滯；充養(yǎng)皮膚腠理使之柔潤(rùn)有光澤，腠理致密；主司腠理玄府開(kāi)合使汗液排泄有制[29]。若肺的宣發(fā)肅降功能失常，衛(wèi)氣無(wú)以為出，無(wú)法護(hù)衛(wèi)機(jī)體，皮膚易發(fā)生風(fēng)團(tuán)，瘙癢；水精無(wú)法布散于皮毛肌表，皮膚屏障功能被削弱，出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑。

2.1.2 皮膚屏障與脾 脾主運(yùn)化，主肌肉四肢。脾為后天之本，氣血生化之源，皮膚屏障功能的正常發(fā)揮要仰仗脾胃所化生的水谷精微，故脾是皮膚屏障發(fā)揮正常功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。脾升胃降，升清降濁，如此循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)全身，熏蒸皮毛。脾臟將水谷中的精微物質(zhì)上輸于肺，布散周身，同時(shí)化生氣血津液，內(nèi)養(yǎng)臟腑，外榮肌膚。若脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，濕郁化熱，外泛肌膚，則發(fā)為水皰、濕疹等疾患；脾胃功能紊亂，氣血化生乏源，皮膚則容易出現(xiàn)晦暗干燥，角化和萎縮；又因?yàn)槠㈤_(kāi)竅于口，脾胃濕氣外泛口角，則發(fā)為口周皮炎、唇炎等疾病。目前臨床上已經(jīng)運(yùn)用中藥通過(guò)加強(qiáng)脾胃功能來(lái)改善皮膚屏障，如趙紹斌等[30]用參苓白術(shù)散加減治療脾虛濕盛型濕疹92例，發(fā)現(xiàn)可有效地改善患者皮膚瘙癢、紅斑、丘疹等癥狀。

2.1.3 皮膚屏障與心 “諸痛瘡瘍皆屬于心”，心主血脈，為五臟六腑之大主，任何臟腑的病變都與心有關(guān)，心是皮膚屏障正常發(fā)揮功能的內(nèi)在動(dòng)力。脾主升清，輸送水谷精微貫注于心，心化赤為血，充盈血脈，滋養(yǎng)臟腑，濡養(yǎng)肌膚，氣血津液充足，皮膚屏障的分泌與增殖活動(dòng)以及細(xì)胞間連接才能正常。心屬火，火性炎上，若心火熾盛，隨氣血外發(fā)肌膚，角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生腫脹變形，細(xì)胞間連接被破壞，則發(fā)為瘡瘍、膿皰。心火上炎，熏蒸面部，則出現(xiàn)面赤、口舌生瘡等癥狀。通過(guò)清心降火、滋陰補(bǔ)腎可以治療面部的火熱性疾病。肖巍[31]用以導(dǎo)赤散為基礎(chǔ)的消風(fēng)導(dǎo)赤散聯(lián)合醫(yī)學(xué)護(hù)膚品治療兒童特應(yīng)性皮炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組臨床療效較對(duì)照組更佳(P<0.05)，且復(fù)發(fā)率更低。

2.1.4 皮膚屏障與肝 肝主藏血，主疏泄，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁。肝可疏泄膽汁協(xié)助脾胃運(yùn)化，輔助脾胃升降，運(yùn)化精微；肝還可藏血以輔助脾臟統(tǒng)血之權(quán)，使血液不泛于肌膚之間，進(jìn)一步保護(hù)皮膚屏障功能。因此，肝臟是調(diào)節(jié)皮膚屏障功能的樞紐。肝臟與肺構(gòu)成升降樞機(jī)，影響著表皮黑色素的轉(zhuǎn)運(yùn)，肝臟氣機(jī)條達(dá)，與肺臟升降相應(yīng)，黑色素就可在皮膚中正常轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝；若肝氣郁滯，肝失疏泄，樞機(jī)不利，黑色素的合成和代謝失常，堆積于表皮，造成色素沉著性疾病，如黃褐斑等。肝失疏泄，影響脾胃運(yùn)化，脾胃化生氣血乏力，不能滋養(yǎng)體膚，皮膚屏障功能則會(huì)降低；肝無(wú)以藏血，肝陰虧虛，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，造成皮膚干燥、脫屑等癥狀。陳軍等[32]利用不同濃度的小柴胡湯對(duì)培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)與正常組比較，隨著濃度的增加，小柴胡湯水煎液能夠明顯下調(diào)細(xì)胞TYR、TRP-1、TRP-2 mRNA 的表達(dá)(P<0.05)，從而抑制黑色素的生成。

2.1.5 皮膚屏障與腎 腎主封藏，為先天之本，也為一身陰陽(yáng)之根本，腎之陽(yáng)氣溫煦全身，溫暖脾土以化水谷，蒸化水液以助肺之肅降；腎之陰精濡潤(rùn)臟腑，上制心火，滋養(yǎng)心陰，充養(yǎng)血脈；下養(yǎng)肝血，制約肝陽(yáng)，防止肝氣上逆。腎的生理功能是皮膚屏障功能得以形成的本源。由于腎為先天之本，故許多先天性皮膚疾病多與腎臟關(guān)系密切，腎之陰陽(yáng)失衡，可引發(fā)紅斑狼瘡、肌痹等多種疾病；腎之精血不足，皮膚失于滋養(yǎng)，可發(fā)生皮膚屏障功能的異常，造成毛發(fā)病變和色素異常性皮膚疾病。利用中藥補(bǔ)腎益精可治療相關(guān)的疾病。郭健欣等[33]以去卵巢的大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象探究左歸丸對(duì)其老化的影響機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左歸丸組皮膚組織細(xì)胞外基質(zhì)中的水含量增多(P<0.05)，皮膚組織中的透明質(zhì)酸濃度、HABP1蛋白和COL1蛋白表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明左歸丸可以保護(hù)去卵巢大鼠的皮膚。

2.2 皮膚屏障與氣血津液

氣血是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，氣血環(huán)流全身，內(nèi)走臟腑，外行肌膚，所以皮膚的功能與形態(tài)變化與氣血有著直接的關(guān)系，其盛衰與否以及運(yùn)行是否正常是皮膚屏障重要的影響因素。氣行肌表，維持皮膚屏障的功能，保證角質(zhì)細(xì)胞的正常代謝和腺體的正常分泌；血的濡養(yǎng)則可保證角質(zhì)細(xì)胞的正常形態(tài)。氣血虛弱，衛(wèi)外不固，可引起蕁麻疹；氣滯血瘀，則容易造成皮膚的瘀斑及形成色素沉著。楊皓然等[34]通過(guò)觀察六君子湯對(duì)皮膚功能障礙小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)六君子湯可降低經(jīng)皮水分丟失量并升高神經(jīng)酰胺的含量。王麗芬等[35]用健脾養(yǎng)血祛風(fēng)湯治療血虛風(fēng)燥型特應(yīng)性皮炎患者，治療后患者 TEWL 水平明顯降低，皮脂含量與角質(zhì)層含水量明顯升高，瘙癢程度VAS評(píng)分減輕。王建軍等[36]利用血府逐瘀湯加減治療日曬斑，發(fā)現(xiàn)治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，主要癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

津液是指人體內(nèi)正常水液的總稱，是組成人體和維持機(jī)體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì)，具有潤(rùn)澤和營(yíng)養(yǎng)的作用。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，皮膚同樣具有儲(chǔ)存水分的功能，其所含的水分可以維持角質(zhì)層和機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝，故津液不僅影響著皮膚屏障的功能，更是皮膚屏障的重要組成部分。若津液虧損，臟器和孔竅失于濡養(yǎng)，角質(zhì)層的含水量下降，角質(zhì)細(xì)胞缺乏彈性，臨床上出現(xiàn)皮膚干燥脫屑、毛發(fā)枯槁等癥狀。若臟腑失調(diào)，水液停聚，角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度水合，外界的刺激物則易穿透表皮，造成過(guò)敏，臨床上常出現(xiàn)濕疹等疾病。中醫(yī)可通過(guò)祛風(fēng)潤(rùn)燥、利水除濕等方法進(jìn)行治療。余登敏等[37]利用加味玉女煎治療血熱風(fēng)燥型面部脂溢性皮炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為 97.06%，高于對(duì)照組的87．10%。王怡冰等[38]用加味除濕胃苓湯治療慢性蕁麻疹，結(jié)果顯示：治療組有效率為91.43%，高于對(duì)照組的68.57%。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于皮膚屏障的研究不斷深入，從更微觀、更全面的角度進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)角質(zhì)層各組分的生理功能。中醫(yī)中雖無(wú)皮膚屏障這一概念，但中醫(yī)的整體觀念在皮膚病的治療中是重要的指導(dǎo)原則，皮膚與人體的臟腑及氣血津液等都有密切的聯(lián)系。通過(guò)進(jìn)一步了解皮膚屏障功能，并發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，對(duì)于皮膚病的臨床診療具有重要意義，也為以后的研究提供了新的視角和方向。