血清BDNF、NSE表達(dá)水平與帶狀皰疹后神經(jīng)疼痛的相關(guān)性研究

李莉娟, 趙憲文, 禹香菊

(鄭州市第九人民醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)是水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)激活引起的皮膚疾病，以單側(cè)周圍神經(jīng)分布的簇集性小水泡為主要臨床表現(xiàn)，可伴明顯神經(jīng)痛[1-2]。HZ后神經(jīng)疼痛即帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic-neuralgia，PHN)，是HZ常見并發(fā)癥之一，可表現(xiàn)為持續(xù)或陣發(fā)性灼痛、深在疼痛、自發(fā)刀割樣疼痛、感覺過敏等多種臨床癥狀，約占所有HZ的8%～27%[3]。PHN的發(fā)生機(jī)制繁雜，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)致敏等多因素，因此其臨床治療效果并不理想[4-5]。血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，作為可溶性多肽或蛋白質(zhì)，BDNF可有效促進(jìn)神經(jīng)元及分化，并調(diào)控神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性改變，在神經(jīng)性疼痛發(fā)生中扮演重要角色[6]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)是臨床評價(jià)神經(jīng)細(xì)胞損傷程度的敏感生物標(biāo)志物，當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)血清NSE水平可普遍上升，有報(bào)道HZ患者血清NSE水平與疼痛評分明顯正相關(guān)[7]。本研究分析血清BDNF、NSE表達(dá)水平與PHN的相關(guān)性，以期為PHN的臨床防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月—2019年12月在本院就診的HZ患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HZ診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②發(fā)病時(shí)間<1周；③入院后次日接受BDNF、NSE水平檢測；④隨訪資料、臨床資料完整，能滿足研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前一個(gè)月內(nèi)有HZ相關(guān)治療史或抗病毒治療史；②合并惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染或免疫系統(tǒng)疾病者；③妊娠期或哺乳期女性；④合并心、腦、肝、肺等重要器官功能障礙者。最終納入192例，其中經(jīng)治療后隨訪確診為PHN[9]者45例，男24例，女21例；年齡49～74歲，平均(61.47±8.33)歲；入院時(shí)三叉神經(jīng)受累10例，頸肩神經(jīng)受累5例，肋間神經(jīng)受累11例，腰骶神經(jīng)受累19例；病情嚴(yán)重程度評分(7.84±2.01)分；治療前疼痛閾值(2.25±1.03)。非PHN組147例，其中男80例，女67例；年齡48～72歲，平均(61.08±9.11)歲；入院時(shí)三叉神經(jīng)受累33例，頸肩神經(jīng)受累18例，肋間神經(jīng)受累36例，腰骶神經(jīng)受累60例；病情嚴(yán)重程度評分(7.79±2.44)分；治療前疼痛閾值(2.29±1.18)。兩組性別(2=0.02，P=0.897)、年齡(t=0.26，P=0.798)、受累部位(2=0.05，P=0.996)、病情嚴(yán)重程度評分(t=0.13，P=0.900)、疼痛閾值(t=0.20，P=0.838)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

患者入院后次日采集晨間空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min條件下離心8 min后取上層血清，-4 ℃冰箱內(nèi)保存，24 h內(nèi)檢測完畢。應(yīng)用羅氏Cobas E601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒檢測血清NES水平；采用美國貝克曼庫爾特公司的DTX880/800雙抗體夾心多功能酶標(biāo)儀及ELISA法檢測血清BDNF水平。應(yīng)用視覺模擬(visual analogue scale,VAS)評分評價(jià)疼痛程度，由患者自行評價(jià)，0分為無痛，10分為難以忍受的疼痛，疼痛程度按0～3分、4～6分、≥7分分為輕度、中度、重度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，兩組間BDNF、NSE水平比較采用t檢驗(yàn)；不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；BDNF、NSE水平與PHN疼痛程度的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PHN組與非PHN組患者BDNF、NSE水平比較

PHN組BDNF水平低于非PHN組，NSE水平則明顯高于非PHN組(P值均<0.05)，詳見表1。

表1 PHN組與非PHN組患者BDNF、NSE水平比較Tab.1 Comparison of BDNF and NSE levels between PHN group and non-PHN group

2.2 不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平比較

45例PHN患者的VAS評分為(5.87±1.85)分，其中輕度疼痛10例，中度疼痛24例，重度疼痛11例；不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著疼痛程度增加，BDNF水平逐漸下降，NSE水平則逐漸上升(P值均<0.05)，詳見表2。

表2 不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平比較Tab.2 Comparison of BDNF and NSE levels among patients with PHN of different pain levels

2.3 BDNF、NSE水平與PHN疼痛程度的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，BDNF水平與PHN患者VAS評分明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.48，P<0.01)，NSE水平則與PHN患者VAS評分明顯正相關(guān)(r=0.48，P<0.01)，見圖1。

圖1 BDNF、NSE與PHN疼痛程度的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis between BDNF or NSE levels and PHN pain degree.

3 討論

HZ是VZV引起的皮膚疾病，初次感染后VZV經(jīng)呼吸道粘膜毛細(xì)血管入血引起毒血癥，導(dǎo)致隱形感染、水痘等癥狀后，病毒潛伏于腦神經(jīng)元、脊神經(jīng)后根[10]。當(dāng)受各種內(nèi)外因素影響出現(xiàn)抵抗力下降后，潛伏病毒便可大量復(fù)制、增殖，并沿神經(jīng)軸索向所支配的皮膚擴(kuò)散，產(chǎn)生水泡，受累神經(jīng)發(fā)生炎癥、水腫、壞死后發(fā)展為神經(jīng)痛，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，PHN臨床治療周期長、難度大[11-12]。有研究報(bào)道，HZ患者盡早接受抗病毒及鈣離子通道阻滯劑治療可有效降低PHN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此PHN的早期診治至關(guān)重要[13]。但當(dāng)前臨床診斷PHN多依據(jù)HZ診斷史、臨床癥狀，尚缺乏敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查或其他輔助檢查方式進(jìn)行早期預(yù)測評估。

BDNF屬神經(jīng)營養(yǎng)因子，可通過BDNF/TrkB信號通路調(diào)控神經(jīng)元生長、發(fā)育、維持及修復(fù)[14]。張德智等[15]報(bào)道，經(jīng)高壓氧聯(lián)合藥物治療后的PHN患者BDNF水平較治療前明顯上升，這也在一定程度上提示BDNF與PHN存在一定關(guān)聯(lián)。本研究顯示PHN組BDNF水平明顯低于非PHN組，PHN患者BDNF水平隨疼痛程度增加而下降，與疼痛評分明顯負(fù)相關(guān)。當(dāng)前有關(guān)BDNF與PHN關(guān)系的報(bào)道并不多見，但史艷燕等[16]的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)建立坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷大鼠模型，結(jié)果顯示模型組(SNI+NS組)大鼠脊髓中BDNF蛋白表達(dá)水平為(1.11±0.56)ng/mL，明顯高于假手術(shù)組(Sham+NS組)的(0.72±0.26)ng/mL，提示周圍神經(jīng)病理性疼痛可上調(diào)大鼠脊椎中BDNF蛋白表達(dá)水平。

NSE是烯醇化酶的γ型同工酶，正常生理狀態(tài)下NSE特異性存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞漿，以腦灰質(zhì)中含量最高，其次為脊髓及周圍神經(jīng)節(jié)[17]。當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞受損時(shí)，胞質(zhì)中NSE便可入血，導(dǎo)致血清NSE水平上升，是評價(jià)神經(jīng)損傷、腦血管疾病及神經(jīng)炎癥的敏感生物標(biāo)記物[18]。彭其斌等[19]報(bào)道，較健康志愿者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者血清NSE水平明顯較高[(18.15±3.45)μg/L比(5.73±1.38) μg/L]。本研究顯示，PHN組血清NSE水平明顯高于非PHN患者。而田秘等[20]報(bào)道，HZ患者NSE水平雖明顯高于健康志愿者，且NSE水平與病情嚴(yán)重程度明顯正相關(guān)(r=0.689)，但PHN與非PHN患者血清NSE水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；張馨月等[21]報(bào)道經(jīng)治療后的PHN患者血清NSE水平明顯高于非PHN患者，但治療前的NSE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均與本研究結(jié)論存在差異，原因可能與樣本量大小有關(guān)。由此可見，NSE與HZ的相關(guān)性相對明確，但其與PHN的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，本研究還顯示不同疼痛程度的PHN患者NSE水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著疼痛程度增加，NSE水平則逐漸上升；PHN患者VAS評分與NSE水平明顯正相關(guān)。但本研究為回顧性分析，在采集臨床指標(biāo)上存在一定局限性，BDNF對PHN的具體影響機(jī)制也尚未完全明確，擬在下階段采集更豐富的觀察指標(biāo)后完善本研究結(jié)論。

綜上所述，HZ患者中PHN血清BDNF水平較低，而NSE水平較高，血清BDNF、NSE水平與PHN患者疼痛存在明顯相關(guān)性，或可作為PHN的潛在血清生物標(biāo)志物。