重癥手足口病患者并發神經源性肺水腫的影響因素分析

任沖， 陳楠， 李鐵威

(鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院 鄭州市兒童感染與免疫重點實驗室,河南 鄭州450000)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)好發于5歲以下的兒童，若控制不當，重癥HFMD患兒可并發神經源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)[1-2]。NPE指患者未合并心、腎、肺等原發疾病，由于中樞神經系統受損導致顱內高壓而造成急性肺水腫，是中樞神經系統受損后的嚴重并發癥，其臨床表現為血壓升高、呼吸急促、脈搏增快等，病情進展快且治療困難，死亡風險較高[3-4]。因此，了解NPE發生的危險因素、找出有效的預測指標對于早期診斷、疾病轉歸及改善重癥HFMD患兒預后均有重大意義。研究顯示，HFMD患兒可伴隨心肌損傷，且NPE患兒心功能損害加重[5]。血清肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)是臨床評估心肌損傷的常用指標之一，但將其用于預測HFMD并發NPE的研究較為少見。基于此，本研究對重癥HFMD患兒合并NPE進行危險因素分析，探討cTnI對于預測HFMD并發NPE的預測價值，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2019年1月本院收治的101例重癥HFMD患兒，其中男53例，女48例；年齡6個月～5歲,平均(2.38±0.86)歲。納入標準：①符合《手足口病診療指南》中重癥手足口病診斷標準[6]；②監護人陪伴下配合完成相關檢查；③資料完整。排除標準：①水痘、丘疹性蕁麻疹患兒；②需長時間服用糖皮質激素治療的患免疫系統疾病、腎病綜合征等慢性基礎疾病患兒；③合并其他神經系統疾病患兒；④顱內傷等其他原因引起的NPE；⑤惡性腫瘤、先天性心臟病、肝腎等器官嚴重不全患兒；⑥既往有心肌損傷相關疾病史者；⑦既往運動及精神發育落后同齡者。本研究經醫院道德倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

根據是否并發NPE分為并發NPE組(50例)、未并發NPE組(51例)。收集兩組患兒一般資料，包括性別、年齡等；記錄兩組患兒入院時的癥狀、體征、血壓、血糖、白細胞計數(white blood cell count，WBC)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、cTnI及咽拭子或肛拭子標本病原學檢測結果。咽拭子標本采集時囑患兒張口發“啊”音，以暴露咽喉部，必要時可用壓舌板，然后取出咽拭子中的無菌長棉簽，迅速擦拭兩側腭弓和咽、扁桃體的分泌物后將棉簽放入培養管中。肛拭子標本采集時將棉花拭子在生理鹽水中浸濕，隨后插入肛門約2～3 cm處，自肛門周圍皺襞處拭取，或在肛門口內輕輕旋轉涂擦后插入盛有生理鹽水的試管內。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行分析，對年齡、血糖、WBC、CRP、cTnI等計量資料均以均數±標準差表示，采用兩樣本獨立t檢驗；對性別、病原學檢測、發熱持續3 d以上、最高體溫超過39 ℃、嘔吐、肢體麻痹、心動過速、血壓升高結果等計數資料均以率表示，采用2檢驗。對涉及的危險因素進行單因素分析后，篩選出具有統計學意義的相關危險因素進行多因素Logistic回歸分析，接受者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析WBC及cTnI對HFMD并發NPE的預測價值。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 影響重癥HFMD并發NPE的單因素分析

單因素分析結果顯示，兩組患兒在EV71感染、最高體溫超過39 ℃、肢體麻痹、心動過速、血壓升高、血糖水平、WBC水平、CRP水平、cTnI水平方面有明顯差異(P值均<0.01)，詳見表1。

2.2 影響重癥HFMD并發NPE的多因素Logistic回歸分析

將重癥HFMD患兒是否并發NPE作為因變量，將單因素分析中有統計學意義的因素作為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，心動過速(OR=6.74，P=0.015)、血壓上升(OR=4.40，P=0.049)、血糖升高(OR=12.09，P=0.039)、WBC升高(OR=14.15，P=0.032)、cTnI升高(OR=12.23，P=0.043)是并發NPE的獨立危險因素，詳見表2。

表1 影響重癥HFMD并發NPE的單因素分析 例(%)Tab.1 Univariate analysis on the influencing factors in patients with severe HFMD complicated with NPE Case(%)

表2 影響重癥HFMD并發NPE的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors in patients with severe HFMD complicated with NPE

2.3 WBC及cTnI對重癥HFMD并發NPE的預測價值分析

WBC及cTnI預測重癥HFMD并發NPE的AUC值分別為0.80、0.89，cTnI的AUC值明顯高于WBC的AUC值，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3、圖1。

表3 WBC及cTnI對重癥HFMD并發NPE的診斷性能Tab.3 Diagnostic efficiency of WBC and cTnI for patients with severe HFMD complicated with NPE

圖1 WBC及cTnI對重癥HFMD并發NPE的預測價值分析Fig.1 The predictive value of WBC and cTnI on patients with severe HFMD complicated with NPE.

3 討論

重癥HFMD患兒可引起嚴重的神經系統病變，如無菌性腦膜炎、腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎等，甚至出現NPE，病情進展快，病死率極高，可達60%以上[7-9]。救治HFMD并發NPE的關鍵是早診斷、 早治療，而了解NPE發生的危險因素、尋找有效的預測指標對于早期診斷、疾病轉歸及改善患兒預后均有重大意義。

腸道病毒71型(human enterovirus 71，EV71)被認為是引起NPE的主要病原體，本研究發現并發NPE患兒中EV71感染率明顯高于未并發NPE組，與既往研究[10]相符。研究結果還顯示，血糖升高是重癥HFMD并發NPE的獨立危險因素。一方面是因為當腦干腦炎累及迷走神經和孤束核時，可能會導致交感神經異常興奮，分泌大量腎上腺皮質激素，刺激肝臟內糖原分解，引發高血糖水平；另一方面可能是NPE的應激狀態所致。因此維持血糖及內環境相對穩定對于改善患兒預后具有重要意義。

本研究還觀察到重癥HFMD并發NPE患兒出現最高體溫超過39 ℃、肢體麻痹、心動過速、血壓升高的比例明顯高于未并發NPE組，其中，心動過速、血壓上升是影響HFMD并發NPE發生的獨立危險因素。其原因可能是：一方面，中樞神經受損后，交感神經興奮加強腎上腺素受體活性，促使肺血管內皮細胞內鈣離子濃度增加，并通過一系列生理病理變化損傷細胞膜，進而增加肺部毛細血管通透性；另一方面，由于腦干腦炎和全身炎癥反應，機體的應激反應導致交感神經過度興奮，造成交感神經瀑布式反應，全身血管收縮、血流動力學急劇變化，體循環阻力增加，動脈血壓急劇增高，引起液體大量從毛細血管進入肺間質及肺泡中，形成肺水腫[10]。

盡管心動過速、血壓血糖上升等特征對于幫助判斷病情進展具有一定的意義，但臨床仍希望能找到有效的血清學指標作為早期準確診斷的參考指標。研究表明，HFMD嚴重期常合并心肌損害，甚至爆發性心肌炎，與預后密切相關[11]。劉愛玲等[12]研究指出，與CK-MB、LDH相比，應用血清cTnI檢測HFMD患兒病情程度的敏感度、特異性均較優，提示其對小兒HFMD病情程度及心肌損害評估有重要的意義。本研究結果顯示，WBC升高、cTnI升高亦是并發NPE的獨立危險因素，ROC曲線結果顯示，cTnI指標預測重癥HFMD并發NPE發生的AUC值達0.90，且明顯高于WBC的AUC值，提示檢測cTnI水平對于預測重癥HFMD并發NPE有十分積極的意義。cTnI僅存在于心臟中，在心肌細胞完整的情況下，cTnI無法透過細胞膜進入血循環，而當心肌細胞受損時則迅速向血液循環中釋放，其反映心肌細胞損害的特異性較高，是反映心肌受損的重要標志物[13-14]。HFMD患兒合并NPE時多伴隨心肌損害，可能是由于腸道病毒對心肌細胞的直接影響，造成心肌炎性反應或心肌細胞壞死，亦可能與HFMD合并NPE發生后患兒免疫功能下降，心肌損害加重有關[15]。

綜上所述，心動過速、血壓上升、血糖升高、WBC升高、cTnI升高是HFMD并NPE發生的高危因素，檢測cTnI水平對于幫助判斷HFMD是否并發NPE具有積極意義。臨床上對重癥HFMD患兒應密切觀察， 如出現上述情況， 應及時干預。