磷酸氯喹致飛蚊癥和腹瀉的文獻復習

李 萌，周 慶，劉 玨，鄧艾平

0 引言

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》開始推薦磷酸氯喹(成人500 mg，每日2次)試用于抗病毒的治療，療程不超過10 d，后又將療程調整為7 d(18～65歲成人)[1]。某醫療機構3月3日開始試用磷酸氯喹片，3月5日要求患者在使用藥物前，簽署《超說明書用藥知情同意書》，并限定處方權為各病區組長，療程不超過7 d。現報道1例磷酸氯喹片規范使用下引起飛蚊癥和腹瀉的案例，并查閱相關資料，整理藥學監護要點，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，65歲，體重54 kg，因“發熱1周”于2020年2月13日入院。入院診斷：新型冠狀病毒感染肺炎(臨床診斷)。既往史：高血壓3級(極高危)多年，現用“硝苯地平緩釋片II(伲福達，青島黃海制藥廠，批號：1903220) 20 mg/d，比索洛爾片(康忻，德國默克公司，批號：NT002032) 2.5 mg/d，厄貝沙坦氫氯噻嗪片(安博諾，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號：9A482) 1片/d”；有冠心病病史，現用“硫酸氫氯吡格雷片(波立維，賽諾菲杭州制藥有限公司，批號：9A510) 75 mg/d，瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司，批號：1909A38)每晚10 mg”；糖尿病病史10余年，現用“門冬胰島素30注射液(諾和銳30，諾和諾德中國制藥有限公司，批號：2019083782)早10 U、晚8 U餐前皮下注射”；闌尾切除手術史40年；否認食物藥物過敏史及輸血史。

入院體格檢查：體溫：36.2 ℃，血氧飽和度91%，呼吸17次/min，血壓143/78 mmHg，心率78次/min。實驗室檢查：糖化血紅蛋白11.3%，肝腎功能、血常規、電解質、C反應蛋白、心肌酶譜、支原體、衣原體IgM、肌鈣蛋白、降鈣素原、凝血常規、呼吸道病毒檢測無明顯異常。肌酐清除率Cockcroft公式法約88 ml/min。第2天核酸檢測陽性，行中藥飲片、利巴韋林、阿比多爾、左氧氟沙星治療6 d后，兩肺病毒性肺炎較前略吸收，但核酸檢測未轉陰性。3月4日下午改用磷酸氯喹片(廣東眾生藥業股份有限公司，批號：200208)，口服，0.5 g/次，2次/d治療。3月7日訴眼前有移動黑影，無視物模糊，無頭痛、頭暈，無視物旋轉，查體：體溫36.2 ℃，血氧飽和度98%，呼吸16次/min，血壓143/78 mmHg，神志清楚，精神一般，呼吸平穩，口唇無紫紺，全身皮膚黏膜無黃染，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率70次/min，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛，雙下肢無浮腫。主任醫師懷疑可能為磷酸氯喹的不良反應，囑暫停磷酸氯喹，予以水化，共服用5次，累計2.5 g。患者自2月21日起，每日大便1次，3月7日、8日，每日大便2次，3月9日腹瀉4次，為水樣便，無腹痛，無發熱，無嘔吐，余無異常。予以蒙脫石散處理，3月12日患者大便、視物恢復正常，因起病40 d以來核酸檢測持續不轉陰，3月21日轉至感染性疾病專科醫院繼續治療。

2 病例討論及文獻復習

2.1 大劑量氯喹不良反應特點分析 口服氯喹說明書適應證用于預防和治療瘧疾、腸外阿米巴病、組織結締病、光敏感性疾病。口服后可透過腦、脊髓、眼等屏障，分布于肌肉、肝、肺、脾、腎上腺、腎和垂體，包括含有黑色素的組織[2]。分布容積以全血濃度計為200 L/kg，以血漿濃度計為800 L/kg，通過肝臟代謝、腎臟排泄。單劑量給藥后，消除半衰期為75～126 h[3]，多次給藥后，半衰期達45～65 d[4]。分布容積約65 000 L，可引起心血管、消化、眼、中樞神經、內分泌、血液、免疫等多個系統的嚴重不良反應[5-6]。900例風濕性關節炎患者，給予<4 mg/(kg·d)的氯喹長期(平均大約7年)口服，沒有發現眼部的不良反應。1項618例服用氯喹的長期觀察發現(4年以上、平均療程6.8年)，3.5 mg/(kg·d)的口服劑量未出現眼部損傷；另一項研究發現，口服劑量為3.65 mg/(kg·d)的34例患者，視網膜無異常；出現視網膜病變的10例患者，服用氯喹的劑量為5.11 mg/(kg·d)[5]。大部分一過性/永久性失明與劑量過大有關，發生率<0.1%[6]。眼毒性一般表現為角膜沉積和視網膜病變：氯喹會引起角膜上皮螺紋狀的物質沉積，停藥后通常可恢復，但視網膜病變不可恢復。視網膜病變機理不明，大劑量細胞試驗可影響視網膜細胞的新陳代謝；與視網膜中的黑色素結合，局部藥物濃縮可能會延長藥物毒性；光毒性定位于黃斑損傷，可能暗示了光吸收或視錐細胞代謝對疾病起到一定作用。如果在視網膜上皮色素損傷之前監測到，是可以規避牛眼樣視網膜病變的。歐洲患者中央凹部分表現為感光器損傷，大部分亞洲患者常表現為黃斑以外的破壞，未見到典型的牛眼樣癥狀[7]。有研究發現，停藥5年，尿中仍可測出此類藥物[8]。也有停藥7年后，出現遲發性視網膜病變的報道[9]。

2.2 不良反應因果關系分析 患者54 kg，腎功能正常、肌酐清除率88 ml/min，既往無眼部疾病史，使用相當于18 mg/(kg·d)新冠治療推薦劑量的氯喹3 d即出現眼部飛蚊癥和腹瀉癥狀，這與上文報道的單次劑量過大，而不是長療程、累計劑量過大引起眼部不良反應相符，腹瀉是氯喹治療的常見不良反應。查閱其治療高血壓、糖尿病相關藥品說明書和文獻，暫無飛蚊癥的報道，但多數藥物有腹瀉的不良反應。停藥后，飛蚊癥和腹瀉逐漸好轉，但無再激發試驗，故飛蚊癥的不良反應因果關系為：很可能；腹瀉的不良反應因果關系為：可能[10]。

3 總結

美國眼科學會推薦使用氯喹或羥氯喹的患者在治療前進行包括眼底黃斑評估在內的基線監測，每年隨訪1次，持續5年，同時建議基于理想體重的安全劑量是：羥氯喹<5 mg/(kg·d)、氯喹<2.3 mg/(kg·d)。日劑量和長療程是眼部損傷的主要危險因素，其他危險因素包括腎病、同時使用他莫昔芬。早期視網膜病變不可自我覺察，通過自動視野譜域光學相干斷層成像掃描進行篩查，亞洲患者還需要篩查黃斑。多焦點視網膜電圖、眼底自發熒光也可在視網膜病變前檢測出異常[7]。盡管氯喹治療新冠肺炎的療程較短，其日標準劑量1 000 mg已超過相關文獻和美國眼科學會的視網膜每日安全劑量，因此，用藥前仍需書面告知患者相關風險，行眼部基線檢查。不推薦18歲以下及65歲以上人群使用磷酸氯喹。特殊人群可根據相關文獻適當調整劑量：①<60 kg，8.4 mg/kg bid；②肌酐清除率<10 ml/min，0.25 g bid；③肝功能不全者適當減少劑量[11]。建議長期日曬的患者佩戴深色墨鏡，減少視網膜病變的風險，涂防曬霜，加強防護。每日查房需詢問患者視力情況，如有異常，及時停藥進行眼部檢查[6]。