肥胖人群消化道黏膜損傷機制的研究進展

徐晨皓, 劉 昕

(1. 揚州大學 醫學院, 江蘇 揚州, 225009;2. 江蘇省蘇北人民醫院/揚州大學附屬蘇北醫院 麻醉科, 江蘇 揚州, 225000;3. 徐州醫科大學臨床醫學院, 江蘇 徐州, 221018)

肥胖作為一種慢性代謝性疾病，已于1948年被世界衛生組織列入疾病名單。隨著居民生活水平的提高，中國肥胖和超重居民的數量明顯上升，已躍居世界第一[1]。肥胖會引起呼吸困難、行動不便等進而影響患者的正常生活，且其常伴發肝腎疾病、胰島素抵抗、心血管疾病等，甚至會對患者的生命健康產生嚴重威脅[2]。肥胖人群的消化道黏膜損傷問題已引起臨床人員的重視，許多學者通過高脂肪造肥胖模型研究胃腸食管黏膜損傷，或通過對臨床肥胖患者取樣進行研究，發現肥胖人群的胃腸道相關疾病以發生于黏膜上居多。肥胖人群消化道黏膜損傷的發生與進展，不僅嚴重影響其日常生活質量，而且可造成胃癌等嚴重疾病高發[3]。現將肥胖人群消化道黏膜損傷發病機制的研究進展綜述如下，以期為臨床實踐提供一定的參考依據。

1 肥胖引起的胃食管反流(GERD)導致食管黏膜損傷

GERD是臨床常見的一種消化道系統疾病，即胃內容物向喉部或口腔方向不費力地流動[4], 最常見的癥狀為燒心、反流[5]。研究[6]表明，體質量指數(BMI)偏高者和肥胖者患GERD的概率明顯上升，肥胖是GERD的獨立危險因素。肥胖可通過影響胃食管動力或基因表達引起GERD[7]。買買提·依斯熱依力等[8]通過構建肥胖模型發現，肥胖引起的GERD會使胃食管交界處周圍出現嚴重的脂肪堆砌，且食管及胃組織上皮細胞增厚、黏膜層各類炎癥細胞浸潤和食管黏膜出現糜爛。GERD的不同反流物也會對黏膜造成不同程度的損害: 若胃液反流，其中的胃蛋白酶和胃酸共同作用于抗酸屏障較弱的食管黏膜，可使之糜爛，甚至潰瘍[9]; 膽汁酸和胰蛋白酶則可引起食管黏膜電位差和通透性變化，破壞食管上皮屏障[10]。此外，GERD形成的活性氧和炎癥因子也會直接或間接地損傷食管黏膜[11]。

2 肥胖引起的高血糖導致腸道黏膜損傷

高血糖是指血糖水平高于正常范圍。正常情況下，血糖是由人體內分泌系統維持平衡，若因為不當飲食或遺傳因素使得內分泌系統紊亂，就會導致血糖水平的不正常波動。一項于2000—2018年開展的針對280萬英國成年人的研究[12]顯示, BMI為30～35 kg/m2者患2型糖尿病(T2DM)的風險增大5倍, BMI為40～45 kg/m2者患T2DM的風險增大12倍。肥胖人群發生高血糖的概率遠高于體質量正常人群，不僅是因為肥胖者自身的飲食習慣可導致血糖上升，也因為肥胖本身就是糖尿病發病的獨立危險因素[13]。肥胖患者體脂大量堆積，過量的膽固醇以低密度脂蛋白(LDL)的形式轉運至全身各個組織及細胞，包括胰島β細胞，長年累月可導致胰島β細胞的進行性脫分化，肌肉和其他組織對葡萄糖的利用率降低，若遲遲得不到緩減就會發展成糖耐量異常[14]。肥胖引起的高血糖問題，是消化道黏膜損傷的重要原因。

美國學者THAISS C A等[15]對肥胖患者的高血糖與腸道黏膜細菌易感性的相關性進行分析。其觀察了肥胖小鼠的生理切片，檢測腸道黏膜屏障的一些生理指數，發現肥胖與腸道屏障功能障礙以及腸道感染有關。進一步進行數據統計與控制變量發現，單純的肥胖不足以解釋腸道的易感染特征。聯想到肥胖可導致血糖水平升高，于是建立肥胖誘導的高血糖模型，最終證明肥胖引起的高血糖是導致腸道黏膜屏障損傷的重要原因。分析其機制，可能是葡萄糖代謝紊亂，以及葡萄糖轉運蛋白2(GLUT2)葡萄糖氨基酸轉運體出現異常，使得腸道上皮細胞功能障礙，導致腸道易受感染，發生黏膜屏障功能障礙。

3 肥胖加重幽門螺桿菌(Hp)感染導致的消化道黏膜損傷

Hp是一種能在人體胃部定植的革蘭氏陰性桿菌，據相關研究[16]統計，如今感染Hp的患者占全球人口的一半。早在20世紀末，胃部Hp定植與消化性潰瘍的相關性就引起了許多學者的關注。長期感染Hp會升高消化性潰瘍的發生概率，加劇胃黏膜的炎癥程度，甚至導致糜爛，并促進腸上皮化生的形成和發展[17]。Hp具有較高活力的尿素酶，水解尿素成氨，對胃黏膜有毒性作用。Hp的消化酶也可對胃黏膜的屏障功能造成損傷。Hp還會降低黏膜中氨基己糖和卵磷脂的含量，降低黏液的黏度[18]。

近年來，肥胖與Hp感染的關系日益受到關注。肥胖與Hp感染率的升高有一定的相關性。以色列的一個研究團隊于2007—2014年收集20多萬病例資料進行統計后發現，肥胖者感染Hp的概率高于體質量正常人群[19]。XU X L等[20]和ZHANG Y等[21]的臨床研究及Meta分析證明，中國人群的肥胖與Hp感染同樣有著十分密切的關系。萬政策等[22]、楊玉梅等[23]和WU Q Q等[24]分別于武漢、成都和中國西南部地區開展流行病學調查，發現隨著受檢人群BMI和腰圍的增加，其Hp感染率逐漸增高。萬政策等[22]還指出, Hp感染和超重、肥胖的患病風險呈獨立正相關，且在女性受檢者中更為明顯。另外CHEN L W等[25]發現，年齡小于50歲的受試者中，Hp感染顯著增大了肥胖的發生危險。由此表明，肥胖和Hp感染具有相互促進作用，但其具體機制尚未闡明，推測可能與瘦素分泌的改變有關。

除流行病學調查證明了肥胖與Hp感染及胃黏膜損傷的相關性以外，相關基礎研究也證明了這個結論。楊鑫[26]通過建立高脂肪的Hp感染模型，發現高脂飲食誘導的肥胖可以促進Hp感染后黏膜炎癥的發生，其機制可能與肥胖和Hp共同觸發信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)的磷酸化產生的協同效應有關。

4 肥胖改變腸道微生物影響機體黏膜屏障

腸道是較為特殊的消化道，其中種類繁多、數量龐大的微生物群不僅在消化中起著作用，某些情況下也會通過表達黏蛋白酶及黏附因子、定居因子和侵入因子，分解腸道內的保護性黏液層，破壞上皮屏障[27]。腸道微生物的基因表達、進化、發育也與肥胖有著密不可分的關系[28]。

HAMILTON M K等[29]觀察高脂喂養小鼠發現，小鼠腸道屏障出現病理性變化，細胞旁通透性和跨細胞流量都有所提高。進一步研究腸道微生物發現，高脂食物喂養的小鼠腸道上皮微生物的變化是動態、區域性的，且與其黏膜屏障的變化關系密切。其中，抗炎因子白細胞介素-10 (IL-10)的表達會隨著小鼠的逐漸肥胖而逐漸下降。IL-10因子位于上皮細胞表面，可維持細胞之間的緊密連接，其減少會造成細胞旁通透性的增強，抑制黏膜屏障的功能。顫螺旋菌與BMI呈負相關，其下降與小腸黏膜通透性也密切相關，不過機制尚未明確。丁酸弧菌是擬桿菌目的一種，高脂食物會豐富其生長，擬桿菌目和大腸中跨細胞流量呈正相關，跨細胞是指大分子物質通過胞吞作用進入細胞，而跨細胞流量增加則會提高內毒素血癥和炎癥的發生概率[30]。阿克曼菌是一種黏蛋白沉降因子，能夠恢復黏膜厚度，給予高脂食物喂養1周后，該菌種的數目就會下降，從而導致黏膜厚度減小。

5 肥胖與STAT3信號通路

信號轉導及轉錄活化因子(STAT)是一種在腫瘤炎癥和免疫中發揮雙重作用的蛋白，其在炎癥發生和促進慢性炎癥發展為腫瘤中起著不可或缺的關鍵作用[31]。近年來，臨床對于STAT3的研究增多，發現其能促進消化道腫瘤的發展。

脂肪組織中T細胞和巨噬細胞浸潤增多，分泌更多的促炎因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-1β(IL-1β)、CC趨化因子配體2(CCL2)等，其中IL-6等細胞因子與受體結合后便可以激活STAT信號通路[32]。肥胖者體內的瘦素往往處于高表達狀態，其主要由白色脂肪組織和正常胃黏膜組織分泌[33], 瘦素與其受體結合后也可以通過激活胃中瘦素-STAT3信號傳導途徑參與胃黏膜疾病的發生發展[34]。

6 不同類型肥胖人群與消化道黏膜損傷

年齡、性別、地區等因素的不同，會導致肥胖人群發生消化道黏膜損傷的危險性有所差異。首先，年輕的肥胖者胃腸道黏膜損傷的危險性較低，通常僅有些許惡心與嘔吐，并無明顯的胃腸道癥狀[35]。隨著年齡的增長，肥胖者患病的風險會增大，醫院接收的相關患者往往以中老年人居多[36-37], 老年人甚至可因為肥胖而增大晚發性克羅恩病的發生風險[38]。不同的消化道黏膜疾病中，男性與女性的患病風險也會有所不同。對于女性肥胖癥患者而言, Hp感染[22]、高血糖[38]與肥胖的相關性相對較高，而男性肥胖者患消化道腫瘤的可能性高于女性且更易于向淋巴結轉移，如腸道的腺癌和鱗狀細胞癌[39]。不同地區居民由于飲食習慣的不同，患病的風險性也會有所不同，但其中的差異缺乏規律性。個體因素對肥胖人群消化道黏膜損傷影響的機制尚未完全明確，有待進一步深入研究。

7 展 望

肥胖人群的消化道黏膜損傷除上述重要機制以外，目前仍有一些重要問題需進一步研究: ① 消化道內過多的脂肪、碳水化合物等是否會直接損傷消化道黏膜，其中的生化機制是什么; ② 肥胖引起的胃、腸、食管黏膜損傷的不同機制之間是否存在交互作用，如果存在，應如何更加明確地闡釋這些交互作用，以使臨床醫生更好地理解和應用。

綜上所述，肥胖能夠通過影響消化道黏膜內的微生物數量直接造成黏膜損傷，也可以通過引起如GERD此類并發癥間接造成黏膜受損，作用機制多樣，但這也為肥胖人群消化道黏膜損傷的治療和干預提供了更多思路。