基于腦腸肽探討針刺治療急性胃腸損傷的作用機(jī)制

陳嘉琪, 錢義明, 錢風(fēng)華, 李 璟, 連佳明,陳曉桐, 林柏柏, 丁純蕾

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院, 1. 重癥醫(yī)學(xué)科, 2. 針灸科, 上海, 200080)

急性胃腸損傷在重癥病房中的發(fā)病率為68.08%。在膿毒癥患者中，急性胃腸損傷首先累及的器官就是胃腸道，其發(fā)生和進(jìn)展情況與預(yù)后密切相關(guān)[1], 急性胃腸損傷逐漸成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)提出了“急性胃腸損傷”的概念，認(rèn)為其是由急性疾病引起的重癥患者胃腸道功能的損傷[2], 治療上通常采用胃腸道減壓、抗感染等局部對(duì)癥措施，目前尚無(wú)特異性治療方法。在探索特異性治療方法的過(guò)程中，已發(fā)現(xiàn)腦腸肽(BGP)的水平變化對(duì)急性胃腸損傷有一定影響。中醫(yī)針刺可以通過(guò)調(diào)節(jié)BGP來(lái)治療急性胃腸損傷，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。本研究將基于BGP探討針刺治療急性胃腸損傷的作用機(jī)制。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

膿毒癥是患者對(duì)于感染的反應(yīng)失去了調(diào)節(jié)的能力，無(wú)法清除感染物質(zhì)，從而引起危及生命的器官功能障礙的危急重癥之一，其發(fā)病率逐年升高，發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及多個(gè)方面。膿毒癥發(fā)作時(shí)常常會(huì)優(yōu)先侵襲胃腸道，導(dǎo)致黏膜屏障功能障礙、腸道動(dòng)力紊亂等癥狀，并由此出現(xiàn)了“急性胃腸損傷”的概念。急性胃腸損傷可以誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)(SIRS), 最終會(huì)導(dǎo)致多臟器器官功能衰竭，甚至死亡[3]。一旦發(fā)生急性胃腸損傷，人體內(nèi)腸道中的微生物繁殖所需的磷酸鹽類等物質(zhì)就會(huì)相應(yīng)減少，腸胃菌群的平衡被打破，導(dǎo)致胃腸道菌群紊亂; 同時(shí)，胃腸道動(dòng)力的減弱也會(huì)導(dǎo)致胃腸道清除致病菌的能力下降，致病菌大量繁殖加重了急性胃腸損傷的程度。

1.1 BGP

在研究急性胃腸損傷機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃腸功能的紊亂會(huì)誘發(fā)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10等炎癥介質(zhì)的釋放，而隨著炎癥介質(zhì)水平的逐漸升高，焦慮癥狀也會(huì)加重，并會(huì)反作用于胃腸道，使胃腸道癥狀加重[4-5]。治療時(shí)，給予有益菌可緩解胃腸道癥狀和抑郁癥等精神類疾病的相關(guān)癥狀，腸相關(guān)疾病與精神類疾病的高共患病率提示腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能存在雙向溝通[6]。腦腸軸就是2個(gè)系統(tǒng)溝通的橋梁。腦腸軸是存在于人體中的一個(gè)雙向交通樞紐，它是由內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)相互連接而成的，在體內(nèi)發(fā)揮著重要的作用[7-8]。BGP[9-10]是腦腸軸發(fā)揮作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，廣泛分布在大腦和胃腸道系統(tǒng)中，是具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重功能的小分子多肽物質(zhì)[11-12]。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)胃腸功能紊亂時(shí)，腸道相關(guān)肌肉能量運(yùn)動(dòng)有關(guān)的信號(hào)通路變化都與BGP水平密切相關(guān)，腦腸軸的調(diào)控主要依靠BGP傳遞，其是腦腸軸的重要作用靶點(diǎn)。

1.2 BGP對(duì)胃腸道的影響

目前研究[15]發(fā)現(xiàn)的BGP多達(dá)60多種，如興奮類胃腸肽類激素(如胃泌素、胃動(dòng)素、5-羥色胺、P物質(zhì)等)[16-17], 其可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，增強(qiáng)胃動(dòng)力，清除有害菌; 抑制類胃腸肽類激素(如膽囊收縮素、血管活性肽、生長(zhǎng)抑素等)[18], 其可以抑制腸道蠕動(dòng)，降低腸道黏膜水腫，減少腸道炎癥反應(yīng)。

BGP廣泛分布在胃腸道黏膜下神經(jīng)叢、肌間和結(jié)腸等部位，以血管活性肽為例，其既是胃腸激素，也是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以抑制平滑肌的收縮，從而達(dá)到降低胃腸道阻力的目的; 血管活性肽還可以抑制單核細(xì)胞、T細(xì)胞等產(chǎn)生促炎因子，減輕腸道的炎癥反應(yīng)程度，維持胃腸道功能，發(fā)揮保護(hù)作用。BGP分泌紊亂可以促使炎癥細(xì)胞聚集，促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放血清素、組胺等介質(zhì)，從而加重胃腸道黏膜的病理改變，參與炎癥反應(yīng)，引起腹脹、腹瀉等相關(guān)胃腸道反應(yīng)。研究[19]表明，各組織中酶學(xué)的變化、肌肉能量代謝相關(guān)信號(hào)通路改變都與BGP水平的變化相關(guān)。

1.3 BGP的治療應(yīng)用

目前，西醫(yī)對(duì)急性胃腸損傷的治療主要是腸屏障修復(fù)、抗感染等，其中腸屏障修復(fù)主要靠補(bǔ)充益生菌，但Meta分析[19]發(fā)現(xiàn)益生菌與減少感染具有相關(guān)性。同時(shí)，喂養(yǎng)不耐受等因素讓益生菌難以在胃腸道中發(fā)揮作用。在危重癥患者中，益生菌的作用并不明顯。長(zhǎng)期使用抗生素則會(huì)加劇腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂，加重胃腸損傷。

2 中醫(yī)的認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī)

在中醫(yī)理論中，急性胃腸損傷沒(méi)有明確的病名，主要表現(xiàn)為腹脹腹瀉、惡心嘔吐、便秘等，總體歸屬于“痞滿”“腹脹”“泄瀉”“反胃”“便秘”等范疇，主要病位在脾胃。《素問(wèn)》提出“人無(wú)胃氣曰逆，逆者死”“胃者，水谷之海，六腑之大源也”“五臟者，皆胃; 胃者，五臟之本也”“脾胃者，倉(cāng)廩之官，五味出焉”等說(shuō)法，都著重強(qiáng)調(diào)了脾胃乃后天之本，氣血生化之源，脾胃的盛衰直接關(guān)系到人體的生命活動(dòng)及存亡。《醫(yī)碥》曰: “脾胃居中，為上下升降之樞紐。”《景岳全書》曰: “氣之為用，無(wú)所不至，一有不調(diào)，則無(wú)所不病。”上述觀點(diǎn)均表明了氣有不調(diào)之處，就是病本所在之處。因此，急性胃腸損傷的病因病機(jī)乃是氣機(jī)逆亂、升降功能失調(diào)，本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)。

2.2 治療原則

中醫(yī)治療急性胃腸損傷時(shí)，主要分為中醫(yī)內(nèi)治法和中醫(yī)外治法，內(nèi)治法的治療原則主要是通下或者益氣健脾[20], 主要應(yīng)用大黃、芒硝、陳皮、厚樸、黨參、茯苓、枳實(shí)、半夏、木香等藥物。由于急性胃腸損傷患者大多存在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受的狀況，無(wú)法接受中藥湯劑的治療，此法的應(yīng)用受到限制。中醫(yī)的針刺外治法可以刺激經(jīng)絡(luò)腧穴以調(diào)和臟腑陰陽(yáng)，疏通機(jī)體氣機(jī)，其操作簡(jiǎn)單、成本低，解決了危重患者胃腸道給藥困難等問(wèn)題。Meta分析[21]證明了針灸治療急性胃腸損傷的有效性和安全性，值得進(jìn)一步探究其作用機(jī)制以最大限度地發(fā)揮其治療作用。

3 BGP在針刺治療中的作用機(jī)制

“腦腸學(xué)說(shuō)”認(rèn)為腦處于最上端，匯聚人體元神，而腸位于人體的最下處，傳化人體糟粕。經(jīng)絡(luò)理論指出“頭乃諸陽(yáng)之匯”，手陽(yáng)明大腸經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)均匯聚于頭部，聯(lián)系上下，形成通路，說(shuō)明了腦腸的密切關(guān)系。早在20世紀(jì)，英國(guó)就有生物學(xué)家[22]針對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)提出了腸神經(jīng)系統(tǒng)的概念，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了腦腸軸-腦腸肽的存在，結(jié)合中醫(yī)的腦腸學(xué)說(shuō)，意識(shí)到針刺治療急性胃腸損傷時(shí), BGP發(fā)揮了一定的作用。現(xiàn)代研究[23]表明，針刺相關(guān)腧穴可以有效改善胃腸道癥狀，同時(shí)會(huì)伴隨BGP水平的變化。研究[24]進(jìn)一步證明，針刺能有效治療急性胃腸損傷的原因是降低了相關(guān)BGP的含量，在一定程度上降低了胃腸道黏膜的高敏感性，控制炎癥因子分泌，促進(jìn)胃腸道平滑肌的收縮，促進(jìn)胃腸的排空，最終改善了胃腸功能紊亂。

3.1 控制炎癥

李聰[25]研究證明了BGP分泌紊亂可引起胃腸功能損傷，選擇胃經(jīng)、任脈等相關(guān)腧穴針刺, P物質(zhì)、血管活性肽等BGP分泌隨之降低，胃腸功能損傷等癥狀會(huì)減輕，甚至消失。主要原因是相應(yīng)BGP物質(zhì)促進(jìn)了炎癥因子的吸收，同時(shí)也減輕了疼痛相關(guān)信號(hào)的傳遞。針刺可以通過(guò)5-羥色胺信號(hào)系統(tǒng)改善內(nèi)臟超敏反應(yīng)和應(yīng)激性結(jié)腸功能損傷，從而控制炎癥因子[26]。

3.2 修復(fù)胃腸黏膜

胃腸疾病癥狀好轉(zhuǎn)時(shí), BGP水平也會(huì)隨之發(fā)生變化。連林宇等[27]在觀察2組的基因和蛋白表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，電針胃經(jīng)腧穴可以加快胃黏膜損傷的修復(fù)，加速BGP恢復(fù)至正常水平，即電針胃經(jīng)腧穴可以有效調(diào)節(jié)BGP對(duì)胃黏膜的修復(fù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，中樞及外周組織途徑通過(guò)BGP的高度表達(dá)對(duì)胃腸道進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)胃腸道黏膜的修復(fù)，改善胃腸功能損傷的臨床癥狀。

3.3 調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力

研究[28]證明在臍部進(jìn)行針刺也可以達(dá)到緩解胃腸道痙攣的目的，同時(shí)檢測(cè)到血清5-羥色胺、血管活性肽、P物質(zhì)等BGP水平有顯著的下降趨勢(shì)，這提示BGP與胃腸動(dòng)力的相關(guān)性。周芳燕等[29]證明BGP的分泌調(diào)節(jié)可以有效改善胃腸道麻痹甚至梗阻情況的發(fā)生。針刺相關(guān)穴位時(shí)，外周血及胃腸組織中的血管活性肽、生長(zhǎng)抑素等BGP的含量提高，有效促進(jìn)了胃腸蠕動(dòng)，避免胃腸麻痹。占道偉等[30]發(fā)現(xiàn)針刺太沖、三陰交等足三陰經(jīng)相關(guān)腧穴時(shí)，可顯著降低胃腸功能紊亂患者血清中5-羥色胺等BGP的水平，緩解胃腸道的動(dòng)力紊亂。研究[31]發(fā)現(xiàn), BGP如胃饑餓素可以促進(jìn)進(jìn)食和腸道蠕動(dòng)。若是從外界刺激BGP此類物質(zhì)的產(chǎn)生，可以有效治療腸道麻痹甚至腸梗阻，促進(jìn)胃腸道在消化期間移動(dòng)性的復(fù)合肌電活動(dòng)，加強(qiáng)胃腸道的動(dòng)力，緩解腸道麻痹[32]。

4 總 結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)日新月異，急性胃腸損傷的治療方法日益多元化，西醫(yī)常規(guī)治療目前具有局限性，受到多種因素的影響，需要結(jié)合其他治療方法。針刺治療效果顯著，基于急性胃腸損傷的病因病機(jī)，針刺取穴需結(jié)合六經(jīng)辨證，其病位在脾胃，本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，大多選取足陽(yáng)明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足少陽(yáng)膽經(jīng)等經(jīng)絡(luò)腧穴，如足三里、陽(yáng)陵泉、陰陵泉、上巨虛等都有相關(guān)研究證明其在針刺治療急性胃腸損傷中的作用。但是，針刺治療急性胃腸損傷的作用機(jī)制較為復(fù)雜，立足于BGP探討針刺治療急性胃腸損傷的作用機(jī)制為: 控制炎癥因子，修復(fù)黏膜，調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，促進(jìn)胃腸功能的修復(fù)。

患者臨床癥狀復(fù)雜、多樣，往往沒(méi)有局限的胃腸損傷單一表現(xiàn)，其治療效果無(wú)法更加直觀地體現(xiàn)。同時(shí)，目前有關(guān)針刺治療中BGP作用的研究多為小樣本研究，沒(méi)有充足的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證BGP作用機(jī)制，也對(duì)針刺治療急性胃腸損傷的預(yù)后缺乏規(guī)范及足量的探索。后期需要進(jìn)行大樣本量、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，增加其治療方法的可行性和對(duì)比性研究。在針刺取穴時(shí)，存在一定隨機(jī)性，并無(wú)固定穴位的共識(shí)，缺乏對(duì)照。由于臨床患者癥狀的多樣性，中醫(yī)診斷缺乏相應(yīng)規(guī)范、合理的標(biāo)準(zhǔn)。此后應(yīng)該進(jìn)行針刺固定穴位或治療一類臨床癥狀的研究，觀察治療前后BGP的變化曲線，進(jìn)一步探究其作用機(jī)制以及對(duì)于治療作用的敏感度。