全球第一個重組蛋白藥物是如何誕生的

南方周末特約撰稿　湯波

★要生產(chǎn)重組人胰島素，首先得有人胰島素的基因，而在當(dāng)時，DNA的化學(xué)合成并不是一件簡單的事。

20世紀20年代，科學(xué)家已知道胰島素是治療糖尿病的特效藥。在之后的50年里，治療糖尿病的胰島素主要來自豬、牛等動物的胰臟。不過，動物胰島素容易導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴重的過敏反應(yīng)，而臨床試驗證明，注射人源胰島素副作用更小。如果從人的胰臟中分離純化胰島素，難以滿足數(shù)億糖尿病患者的需求。此時，剛剛興起的基因工程技術(shù)為蛋白藥物大規(guī)模生產(chǎn)提供了新的手段。要生產(chǎn)重組人胰島素，首先得有人胰島素的基因。直到1976年赫伯特·博耶（Herbert Boyer）和羅伯特·斯旺森（（Robert Swanson））創(chuàng)立基因泰克公司，全世界的科學(xué)家對人的胰島素基因序列還一無所知。要合成人胰島素的基因，唯一可行的方法，是需要根據(jù)遺傳密碼的理論，從人胰島素氨基酸序列反推出其基因序列，然后再采取化學(xué)方法來合成人胰島素基因。所幸，人胰島素氨基酸序列與牛的只相差3個氨基酸，與豬的胰島素更是只差1個氨基酸。但是在當(dāng)時，DNA的化學(xué)合成并不是一件簡單的事，博耶并不擅長合成基因，而且除了博耶，公司找不到第二個技術(shù)人員。斯旺森根本等不及招兵買馬，希望盡快上馬人胰島素項目。斯旺森和博耶一商量，自己不行，那就另請高人吧。正好博耶認識一位DNA合成專家阿瑟·里格斯（Arthur Riggs），此時他受雇于美國國家醫(yī)學(xué)中心希望城市實驗室。博耶撥通了里格斯的電話，里格斯聽到博耶的合作提議，也非常興奮，因為他前不久向美國國立衛(wèi)生研究院遞交了一份關(guān)于“在大腸桿菌中合成人類激素”項目申請書，希望獲得40萬美元的資助，但遲遲未獲得批準。斯旺森和博耶告訴里格斯，只要能合成人胰島素基因，資金不是問題。不過，里格斯并不想首先合成人胰島素，在他看來，胰島素結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，他有一個更好的選擇——生長激素抑制素，只有14個氨基酸，而胰島素有51個氨基酸，而且是兩條多肽鏈。經(jīng)過一年多的努力，重組生長激素抑制素獲得成功，正當(dāng)基因泰克公司的研究人員準備著手進行重組人胰島素的研發(fā)時，從別的實驗室傳來了令人擔(dān)心的消息——有人已經(jīng)在大腸桿菌中成功合成重組胰島素！原來，哈佛大學(xué)的研究人員正在開展重組胰島素項目，這讓斯旺森和博耶感到空前的壓力。在基因泰克公司忙于生長激素抑制素項目之時，哈佛大學(xué)團隊的重組胰島素項目已開展多時，并在基因泰克公司啟動重組胰島素項目之初，他們就已在大腸桿菌中表達出重組胰島素，這幾乎要直接殺死基因泰克公司。不過，好在哈佛大學(xué)團隊合成的并非人的胰島素，而是大鼠的胰島素。這令基因泰克的科學(xué)家們長吁了一口氣。這時，斯旺森為基因泰克公司融來了第三筆資金，開始建立自己的發(fā)酵車間，并高薪招募了幾名優(yōu)秀的年輕科學(xué)家加盟。

與生長激素抑制素項目相比，重組人胰島素項目的確復(fù)雜得多，需要先將表達人胰島素A鏈和B鏈的基因結(jié)構(gòu)分別轉(zhuǎn)入大腸桿菌中，當(dāng)然，每個多肽鏈中都連有一段細菌的蛋白，以保護重組蛋白。接下來需要將重組人胰島素A鏈和B鏈純化出來，讓它們在試管里組裝成完整的胰島素分子。這個過程中又出現(xiàn)了很多技術(shù)上的問題，好在科學(xué)家們一一解決了。1978年8月21日，重組人胰島素終于組裝成功。接下來，基因泰克公司與禮來公司合作，大規(guī)模生產(chǎn)重組人胰島素，并開展人體臨床試驗。1982年10日，美國食品與藥品監(jiān)督管理局正式批準基因泰克公司與禮來公司合作申報的重組人胰島素上市，這是世界上第一個重組蛋白藥物，從而開啟了基因工程制藥新時代。自此，基因泰克進入快速發(fā)展時期，從一個只有兩個人的小公司，成長為生物制藥領(lǐng)域的巨無霸，研發(fā)出數(shù)十種暢銷的生物技術(shù)創(chuàng)新藥物。