門冬氨酸鳥氨酸藥理作用研究及應用進展

王麗偉 ，王玉玲，鮑 玉，黃桂華

（1.山東大學 齊魯醫學院 藥學院，山東 濟南 250012；2.濟南康和醫藥科技有限公司，山東 濟南 250100；3.華熙生物科技股份有限公司，山東 濟南 250101）

門冬氨酸鳥氨酸（L-ornithine-L-aspartate，LOLA），化學名為(S)-2,5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸鹽。LOLA最早于20世紀60年代由德國研發，在肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝損傷、肝性腦病等常見的肝臟疾病方面療效明確。近年發現LOLA除了能降低肝細胞損害，減輕炎癥及修復損傷的肝細胞外，還能改善肝部的微循環并促進肌肉蛋白的合成。LOLA除了單獨用藥外還可與多種藥物聯用，用于常見的肝臟疾病、急性酒精中毒、肌肉減少癥的治療。本文對LOLA的最新研究應用進展及聯合用藥情況進行了綜述。

1 LOLA藥理作用

LOLA是二肽類氨基酸鹽，進入人體內可分解成L-門冬氨酸與L-鳥氨酸這兩種內源性氨基酸。其中L-鳥氨酸是鳥氨酸氨基甲酰轉移酶與氨基甲酰磷酸合成酶的催化劑與底物，主要參與尿素合成的循環：鳥氨酸與氨基甲酰磷酸反應生成瓜氨酸與磷酸，瓜氨酸進一步轉化成精氨酸，精氨酸再分解成尿素和鳥氨酸，促進血氨的代謝及鳥氨酸的再生。鳥氨酸還可轉化為谷氨酸-γ-半醛，經脫水形成二羧酸，用于合成谷氨酰胺[1-2]。鳥氨酸轉化生成的精氨酸是一氧化氮合酶（NOS）的底物，可增加一氧化氮（NO）的合成，調節肝臟的微循環[1,3]。此外鳥氨酸還能抑制抗病毒T細胞反應，改善病毒誘導的肝炎[4]。

L-門冬氨酸能在谷氨酰胺合成酶的作用下轉化為谷氨酸，谷氨酸進一步與高毒性的血氨結合轉化成谷氨酰胺，降低血氨水平。此外谷氨酸還可轉化為谷胱甘肽（GSH）發揮抗氧化和解毒作用，促進損傷的肝細胞修復與再生[3]。L-門冬氨酸作為底物可生成草酰乙酸，草酰乙酸參與肝細胞的三羧酸循環，進而為肝細胞提供能量。L-門冬氨酸還可與瓜氨酸結合形成精氨酸-琥珀酸酯，隨后分解為富馬酸酯和精氨酸，間接參與尿素的循環。此外，L-門冬氨酸與氨基甲酸酯磷酸鹽結合生成嘧啶，參與肝細胞的核酸的合成[1-2]。L-門冬氨酸通過轉氨作用轉變成其他氨基酸，調節支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比例，為細胞提供蛋白質合成所需的氨基酸[1]。

LOLA可通過多種途徑提高對血氨的解毒能力，降低轉氨酶水平，提高肝細胞代謝膽紅素的能力，促進損傷肝細胞的修復再生，改善肝部微循環，降低炎癥反應，從而恢復肝細胞功能[1,3]。最新研究提供證據表明，LOLA有助于改善肌肉蛋白的合成，可預防及治療肝硬化患者的肌肉減少癥[1]。

2 LOLA的臨床應用

當前上市的LOLA 制劑主要有顆粒劑、凍干粉針劑和小容量注射液。LOLA可通過口服及靜脈注射的途徑給藥，最大用量為40 g/d，安全性高，副作用小，用于常見肝臟疾病的臨床治療。

2.1 治療肝硬化肝性腦病（HE）

HE是嚴重的急、慢性肝功能不全及肝硬化的并發癥，其中30 %～60 %的肝硬化患者都出現HE[5]，HE的主要特征是精神、意識、認知和運動功能的改變[6]，發病機制主要與高濃度的血氨導致的腦組織氨中毒及促炎癥因子的表達引起的腦部功能障礙有關[7-8]。LOLA可顯著降低患者體內的血氨水平，能有效預防及治療肝硬化HE。Butterworth等[9]開展的一項Meta分析顯示LOLA明顯降低了HE患者的血氨、轉氨酶、膽紅素的含量，促進了肝功能的恢復，改善HE和輕微肝性腦病（MHE）患者的精神狀態。另一項Meta分析結果也證明了LOLA顯著降低了患者發生HE的風險，有效預防繼發性HE[10]。另有國內研究表明，LOLA能改善隱匿性肝性腦病（CHE）患者睡眠結構，延長患者的總睡眠時間，調節患者的睡眠結構紊亂[11]。

2.2 治療非酒精性脂肪肝病（NAFLD）

NAFLD的全球發病率約為25 %，近幾十年呈迅速增長的趨勢[12]。脂肪代謝紊亂是NAFLD發病的直接原因，有研究表明NAFLD與氧化應激反應存在密切關系[13]。LOLA通過降低血氨、減少脂肪的過氧化及改善肝臟微循環，有效降低NAFLD患者血清中的轉氨酶[天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）]、甘油三酸酯的濃度[14]。有研究表明用 LOLA治療12周，NAFLD患者血清中的轉氨酶（AST、ALT）和甘油三酸酯明顯降低，肝功能明顯改善[15]。

2.3 治療病毒性肝炎、肝硬化

有研究表明，截至2019年全世界超過3.2億人受到乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的影響[16]。這兩種病毒感染會導致包括慢性肝炎、肝硬化及肝癌在內的一系列肝臟疾病[17]。LOLA的抗炎作用及促進肝細胞修復再生的功能在病毒性肝炎的治療中發揮著重要作用。王勇等[18]研究發現LOLA在治療黃疸慢性病毒性肝炎的方面臨床效果顯著，患者在用藥的前2周血清中膽紅素水平明顯降低，肝功能得到顯著改善，治療有效率高達85.4 %。王永英等[19]研究表明LOLA治療乙型肝炎、肝硬化，患者的肝功能指標、臨床癥狀及體征明顯改善。

2.4 治療藥物肝損傷（DILI）

肝臟在藥物的代謝和消除中起關鍵作用[20]，長時間及過量用藥，會導致藥物代謝蓄積，各類的中藥、化學藥、生物藥都可能會引起肝損傷[21]。迄今為止，已發現有900多種藥物、膳食補充劑有肝毒性[22]。LOLA通過提高肝細胞對血氨的代謝，降低轉氨酶水平，提高肝細胞對膽紅素的代謝，促進損傷肝細胞的修復再生，恢復肝細胞功能，發揮保肝、護肝作用。呂志剛等[23]開展的一項Meta分析中，包含了7 項隨機對照試驗，共計609 例腫瘤化療患者，分析結果表明LOLA可顯著降低AST、ALT、膽紅素水平，能有效預防腫瘤患者化療性肝損傷。

2.5 治療急性酒精中毒

人體內90 %的酒精都是通過肝臟進行代謝，短時間大量攝入酒精會導致急性酒精中毒[24]。急性酒精中毒通常能引起ALT和AST水平升高，導致脂肪發生變性并造成肝損傷，LOLA能有效降低乙醇誘導的氧化應激反應，減少肝損傷[22]。李光春[25]的臨床研究結果顯示，使用LOLA治療急性酒精中毒的患者，能顯著縮短患者清醒時間及病癥改善時間，緩解患者的不良反應，臨床治療效果明確。

2.6 肌肉減少癥

肌肉減少癥表現為骨骼肌的質量及肌肉功能的降低[26]，是肝硬化的常見并發癥，對接受肝移植手術患者的預后、存活率及生活質量均有負面影響。國外的最新研究指出，肌肉減少癥與肝硬化患者的血氨濃度過高有關。高濃度的血氨能引起嚴重的肌肉代謝障礙和自噬，LOLA具有降低血氨水平、減少血氨對肌肉的損害、恢復肌肉蛋白合成的作用，可通過改善肌肉蛋白的合成及功能來治療肝硬化患者的肌肉減少癥[27]。

2.7 治療肝臟腫瘤

慢性肝病（如病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化）等可誘發肝細胞癌[28]。LOLA因其降血氨、抗炎、抗氧化作用，能用于肝臟腫瘤的治療。李德秀等[29]的臨床研究納入了72例原發性肝癌患者，治療組患者比對照組患者增加用LOLA進行鞏固治療，連續用藥14 d，治療組患者的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少與腎功能損傷等毒副反應顯著少于對照組，表明LOLA促進了患者肝功能的恢復，顯著減少毒副反應的發生。

2.8 用于肝臟切除手術

肝臟切除后雖然會影響患者的肝功，但是肝臟有較強的再生功能。LOLA既能促進剩余肝組織恢復肝功能，又能為肝臟再生提供能量、氨基酸及核酸成分。國外近期研究[30]結果表明，LOLA可提高肝細胞的存活率，增加其數量并顯著增加蛋白質的合成，對手術后患者的肝功能恢復有積極作用。閆書鳴[31]的研究結果表明LOLA可減輕肝切除患者的肝臟缺血再灌注損傷，起到保護肝臟的作用。

3 藥物聯用進展

作為保肝護肝的良藥，LOLA除了單獨使用外，可與其他藥物聯用（如乳果糖、益生菌、利福昔明、益生菌制劑、中藥制劑等），提高肝硬化、HE等常見的肝臟疾病的治療有效率，縮減治療費用及治療時間，降低毒副作用，提高患者生活質量和精神狀態[32]。

3.1 與乳果糖聯用

乳果糖是由半乳糖和果糖組成的二糖，不僅具有降低腸道pH值、清潔腸道、減少氨吸收的作用，還具有不良反應少、治療成本低的特點[33]。鹿璐[34]臨床研究結果證實，LOLA聯合乳果糖治療肝硬化上消化道出血患者，能明顯降低發生HE的風險，提高治療效率，改善HE的癥狀及患者的生活質量。

3.2 與納洛酮聯用

納洛酮是一種阿片受體拮抗劑，能有效阻斷血漿中的β-內啡肽與阿片受體結合，改善患者的腦部功能[33]。LOLA與納洛酮聯合用藥治療HE可獲得更好的治療效果。李光慧[35]臨床研究中發現LOLA與納洛酮聯合用藥組，患者的血氨水平、AST及膽紅素水平顯著低于單獨用藥組，治療有效率高于單獨用藥組，HE的臨床療效更加顯著且無不良反應。另有研究[36]將LOLA與納洛酮聯合應用于急性酒精中毒治療，患者的蘇醒時間及急性酒精中毒的癥狀消失時間更短，整體臨床治療效果更好。

3.3 與利福昔明聯用

利福昔明是一種口服吸收不良的廣譜抗生素，能通過抑制腸道細菌RNA的合成，減少腸道產氨細菌的數量，進而發揮降氨作用[37]。李世輝[38]研究表明，LOLA聯合利福昔明，能通過不同機制降低血氨水平，改善血清指標，促進肝功能的恢復，治療肝硬化相關顯性HE效果顯著。

3.4 與阿卡波糖聯用

LOLA與阿卡波糖聯合用藥能有效降低血氨濃度與內毒素水平，改善HE的癥狀，提高患者的精神狀態及生存質量，起到保肝護腦作用。顧體梅等[39]研究結果顯示，采用LOLA聯合阿卡波糖治療肝硬化患者HE，治療后患者的肝功能指標、血氨水平、血漿內毒素水平、精神狀態明顯優于阿卡波糖單一使用的效果。

3.5 與精氨酸聯用

精氨酸通過參與尿素的合成及誘導NO的生成，能起到降低血氨及改善肝臟微循環的作用。王陽等[40]進行了LOLA聯合精氨酸用藥治療HE的研究，發現治療后觀察組患者的肝功能指標、血氨水平及治療總有效率均顯著優于對照組，結果表明LOLA聯合精氨酸治療HE有效率高，安全性好。

3.6 與益生菌制劑聯用

益生菌制劑能有效抑制患者體內產脲酶細菌的繁殖，降低血液內毒素水平，利于清除肝臟中的血氨，還可減少肝細胞炎癥和氧化應激反應[33]。向黎莉[41]在臨床研究中，采用LOLA與雙歧桿菌四聯活菌片合用治療HE，顯著降低了患者肝臟中的氨、內毒素及炎癥因子水平，減少肝細胞的損傷，改善患者的肝功能并提高認知水平。

3.7 與中藥制劑聯用

中醫將肝病的病因歸結為熱毒、濕濁、陰虛，中成藥、湯劑具有清痰，除熱，排毒的功效。智迎等[42]研究證明，大黃合劑灌腸聯合LOLA，能明顯降低患者的內毒素及血氨水平，治療早期HE的臨床效果顯著。向正可等[43]臨床研究中， LOLA與舒肝寧聯用治療小兒急性黃疸型肝炎，能明顯改善患兒的肝功能，增強肝細胞的活性，提高凝血功能。另有研究表明，LOLA與解毒涼血方聯用，顯著提高了HBV相關慢加急性肝衰竭患者治療有效率，改善患者肝功能[44]。

3.8 與異甘草酸鎂聯用

LOLA聯合異甘草酸鎂的用藥方式，在治療乙型肝炎肝硬化HE方面，具有非常顯著的療效。韓麗等[45]的研究中包含了90例乙型肝炎肝硬化HE患者，LOLA與異甘草酸鎂聯用，治療后患者的血氨、膽紅素、ALT水平明顯低于對照組，治療總有效率明顯高于對照組。

3.9 與乙酰谷氨酰胺聯用

陳漫[46]的臨床研究發現，LOLA 與乙酰谷酰胺聯用比單一使用乙酰谷氨酰胺，患者的血氨、AST及T-Bil水平下降明顯，治療有效率高。結果表明LOLA聯合乙酰谷酰胺治療乙型肝炎肝硬化HE能顯著改善患者的肝功能并促進患者的中樞神經系統功能恢復，臨床應用安全有效。

3.10 與恩替卡韋聯用

LOLA與恩替卡韋是兩種治療肝硬化的常用藥物。羅飛兵等[47]臨床研究結果表明LOLA聯合恩替卡韋，能明顯降低肝臟纖維化水平，改善患者的肝功能，緩解患者的肝硬化病情，縮短治療時間，在治療失代償期乙肝肝硬化方面有顯著的臨床效果。

3.11 與熊去氧膽酸聯用

LOLA與熊去氧膽酸聯合用藥，可顯著提高肝功能及免疫功能且不增加任何不良反應。石鑫等[48]研究發現，LOLA與熊去氧膽酸聯合用藥，治療抗腫瘤藥物引起的急性DILI，臨床療效、肝功能、T淋巴細胞亞群水平明顯優于單一使用LOLA的效果。

3.12 與多烯磷脂酰膽堿聯用

多烯磷脂酰膽堿具有與細胞內源性磷脂相同的化學結構，可作用于細胞膜結構，有助于肝細胞的修復及肝組織的再生。林麗[49]研究表明，LOLA與多烯磷脂酰膽堿聯合用藥，通過降低血氨水平和修復受損肝細胞，起到解毒護肝的作用，能顯著促進肝功能的恢復，提高患者的耐受力，具有良好的預防及治療HE的功效。

3.13 與干擾素a-2b聯用

干擾素a-2b是一種糖蛋白，具有活化細胞、抑制病毒的繁殖、增強細胞呈遞抗原的能力及增強免疫力的功效，單獨用藥不僅時間長成本高，而且具有一定副作用。劉勤儉[50]的臨床研究發現LOLA與干擾素a-2b聯合用藥，能顯著改善患者的肝功能，提高患者的 HBV-DNA轉陰率，副作用明顯降低，治療成功率提高，對慢性乙型肝炎具有顯著的臨床療效。

3.14 與前列地爾聯用

前列地爾具有廣泛的生理活性，能促進肝細胞膜及溶酶體膜的穩定，修復肝細胞，還可擴張肝血管進而改善肝臟微循環。兩種藥物聯用能顯著增強重癥肝炎的臨床治療效果。蔡霞[51]研究結果表明：LOLA聯合前列地爾，能顯著改善重癥肝炎患者的肝功能指標，提高治療的有效率。

4 總結

LOLA目前已積累了50多年的研究應用經驗，在預防和治療HE、肝炎、肝損傷及肝部手術等方面臨床療效顯著。隨著研究的深入，發現LOLA除了能有效降血氨，減少肝細胞的損傷，促進肝細胞再生，減輕炎癥反應外，還有改善肝部微循環及促進肌肉蛋白合成的功效。LOLA在體內分解成兩種內源性的氨基酸：L-鳥氨酸及L-門冬氨酸，其安全性高、毒副作用小，在臨床上可與乳果糖、利福昔明、納洛酮、精氨酸、恩替卡韋、益生菌制劑、中藥制劑等多種藥物聯用，可提高患者治愈率，縮短治愈時間，降低副作用。