免疫介導壞死性肌病的診治進展

宣丹，徐亮

（皖南醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 蕪湖241000）

特發性炎性肌病 （diopathic inflammatory myopathy，IIM）的研究取得了顯著進展，歸功于新的自身抗體的發現及遺傳技術和影像方法的可獲得性。既往IIM包括皮肌炎（dermatomyositis，DM）、多發性肌炎（polymyositis，PM）和包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）等幾個臨床特征相對明顯的亞型。近年來，人們開始逐漸認識免疫介導壞死性肌病（immune mediated necrotis?ing myopathy，IMNM），認為它是IIM的一種獨特形式，病理特征是肌肉明顯的壞死和再生，肌內巨噬細胞增多，血管或束周淋巴細胞浸潤不明顯［1］。盡管炎癥相對缺乏，但免疫學機制被認為是導致其發病的主要機制。兩個不同的自體抗體：抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase，HMGCR）抗體和抗信號識別顆粒肽（signal recog?nition particle，SRP）抗體在IMNM發病機制中的作用是目前研究的熱點。

最新的IIM分類方案包含了IMNM，由于IMNM的異質性、稀缺性，分類診斷標準的不斷變遷，同時IMNM仍缺乏特定的組織病理學特征，以及有可能沒有檢測到自身抗體或其他自身免疫的特征等，迫切需要統一的IMNM的臨床分類診斷標準。盡管還有很多未知之處，但臨床醫師仍應充分認識這個疾病，以下將對IMNM從流行病學、臨床特征、病因、診斷、治療及預后方面進行綜述。

1 流行病學

早在1916年，就有少量報道以壞死為特征的肌病，直到2004年歐洲神經肌肉中心（European neuromuscular center，ENMC）才明確將IMNM定義為一個獨立的疾病。而真正認識IMNM可能是源于他汀類藥物使用，尤其是臨床逐漸認識抗SRP抗體和抗HMGCR抗體兩種抗體后。抗SRP抗體和抗HMGCR抗體的陽性者IMNM患病率分別是5%～18%和6%～12%不等［2］。研究數據顯示有他汀類藥物暴露的抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者平均發病年齡59～63歲，沒有他汀類藥物暴露的抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者平均發病年齡40歲；抗SRP抗體陽性的IMNM患者平均發病年齡40～50歲，抗SRP抗體陽性的IMNM患者越年輕發病肌無力越顯著；血清抗體陰性的IMNM患者平均發病年齡50歲［3］。不同種族間IMNM的發生率和嚴重程度存在差異，有報道非裔美國人可能患病更嚴重，亞洲人群抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者中他汀類藥物的暴露較少，而高加索的人群中比例相對較高［4］。

2 臨床特征

IMNM最常見的表現為亞急性、中度嚴重、對稱的近端肌病伴有血清肌酸激酶（CK）升高。肌肉癥狀通常發生于發病后數周或數月，多數患者經歷一個緩慢漸進的類似于肢帶肌營養不良肌病過程，對于病程短的患者仍被證明對免疫治療有良好的反應［5］。IMNM肌病較其他IIM亞型更為嚴重，在放射學上有更廣泛的肌肉受累［6］和較高的CK水平。血清CK水平反映了疾病的活動性和肌肉壞死程度，這不同于其他IIM亞型［7］。肌痛和吞咽困難常見，肢體乏力是最常見的臨床表現，重癥患者可合并心肌受累，遠端肌無力、面部肌無力、疲勞和體重減輕等［2］。部分IMNM患者出現輕度間質性肺炎［2］。其他肌外的臨床特征，如皮疹、技工手、關節炎或雷諾現象等不常見。

3 病因及相關風險因素

3.1 自身抗體 雖然抗SRP抗體和抗HMGCR抗體越來越引起臨床醫師的重視，但在IMNM的發病中是否起因果作用仍是一個有爭議的問題。抗SRP抗體和抗HMGCR抗體水平與疾病活動性如血清CK水平和肌無力程度相關［8］，免疫干預治療后，自身抗體滴度會下降。已證實抗SRP抗體和抗HMGCR抗體患者再生肌纖維膜表達補體成分，提示經典的抗體依賴的補體激活通路可能介導了肌壞死，同時研究發現純化的SRP和HMGCR自身抗原誘導肌纖維凋亡和影響其再生［6］。通過重組SRP或HMGCR蛋白，進行主動免疫或通過自身抗體轉移的被動免疫制造的疾病動物模型正在開發中。有研究發現，無論有無他汀類藥物暴露，抗HMGCR抗體是壞死性肌病的相關臨床標志物，但它與重癥肌無力的發病或惡化無關［9］。而有25%～40%IMNM表現為血清抗體檢測陰性，許多“血清陰性”患者并非真正的血清陰性，而是出現肌炎其他相關抗體陽性，如抗PM-Scl75抗體和抗Ro52抗體［10］。

3.2 基因 關于IMNM，HLA等位基因DRB1*11：01與成人抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者有關，HLA等位基因DRB1*07：01與兒童抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者有關［11］。相反，HLA等位基因DQA1和DQB6似乎是對抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者具有保護作用［12］。抗SRP抗體陽性的IMNM患者與HLA-C*07：01、HLAB*08：01和HLADRB1*08：03之間相關均有報道［13］。

3.3 他汀類藥物 他汀類藥物相關的肌肉骨骼副作用是公認的，程度不等，可以從輕度非特異性肌痛到暴發壞死性肌病。雖然大多數他汀類藥物的肌毒性是自限的，但IMNM是另一種形式他汀類相關的壞死性肌病，在停藥后病情仍然持續進展，高達三分之一患者可能停藥后仍會發展為嚴重的肌病。IMNM在他汀類藥物引起的肌肉疾患中是一種罕見的疾病，但臨床醫生必須意識到這種潛在的嚴重并發癥。對于辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀誘發的肌病文獻均有報道。孟令超等［14］報道9例他汀類藥物誘發的肌病，其中3例辛伐他汀，4例阿托伐他汀，1例氟伐他汀，1例不詳；2例停用藥物后仍表現為CK進行性升高，肌活檢病理表現為肌細胞壞死再生，炎細胞浸潤不明顯，MHC-I在肌細胞膜表面高表達，考慮IMNM。大多數情況下，IMNM可以在啟動他汀類藥物治療后的數月或數年內發展，而在發病前，患者大多已使用這些藥物很多年了，這提示可能是另一個因素觸發了針對肌肉的免疫攻擊，如并發疾病、更換他汀類藥物、增加處方劑量或其他一些物理或環境因素等無意中增加了他汀類藥物的血漿濃度。但并非所有患者抗HMGCR抗體相關肌病都有他汀類藥物的暴露。歐洲一項隊列研究表明，45.6%的抗HMGCR抗體相關肌病患者是沒有他汀類藥物暴露的，有他汀藥暴露的患者與無他汀藥暴露的患者在肌痛、肌無力、吞咽困難及CK水平上未發現差異有統計學意義，而無他汀類藥物暴露的患者發病年齡更輕［15］。

3.4 病毒感染 高達14%的南澳大利亞IMNM患者在診斷前有感染病史，病毒和細菌感染都有發現，病毒感染更常見，有巨細胞病毒、生殖器皰疹病毒等［16］。研究認為SRP和HMGCR的54-kDa亞基與水痘-帶狀皰疹病毒和人乳頭瘤病毒的一種毒株具有同源性，病毒可能通過分子模擬促發自身免疫反應［7］。

3.5 腫瘤 IMNM患者癌癥的風險也可能取決于自身抗體。據報道，血清抗體陰性患者伴隨癌癥與對照組相比風險增加（SIR ＝ 8.35），抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者惡性腫瘤發生可能增加［17］。雖然在IIM中腫瘤相關的肌炎的典型定義是3年內發生的惡性腫瘤，大多數IMNM患者的腫瘤出現在肌病發生1年內［18］。腫瘤相關IM?NM常發生于50歲以上的人群，故推薦在抗HMGCR抗體陽性和血清陰性的IMNM患者中常規進行腫瘤篩查。

3.6 免疫檢查點抑制劑 已經有多例新發肌炎的病例報告與使用免疫檢查點抑制劑相關，臨床常出現功能性肌壞死，主要臨床特征包括肌痛、肢束和軸向肌無力以及復雜的動眼神經無力［19］。臨床表現類似于重癥肌無力，組織病理學可能表現為一種獨特的重度局灶性肌壞死、炎癥和肌纖維膜MHC-I分子表達，有別于其他形式IIM［20］。但目前這個領域發展快速，還有很多未知的問題，需要進一步深入研究。

4 診斷策略

IMNM是一組異質性的疾病，與其他炎癥性和非炎癥性肌病相似，診斷過程復雜，患者懷疑IMNM應完善以下測試，但結果需要結合臨床表現來解釋。

4.1 自身抗體檢測 目前抗SRP抗體和抗HMGCR抗體被認為是關鍵的診斷標準，要求在疑似IMNM患者中應常規檢查。困難的是，各實驗室自身抗體檢測在免疫方法學上有很大的不同，很難標準化，酶聯免疫吸附法、免疫印跡法具有不同的性能。雖然免疫沉淀法是檢測自身抗體的金標準，具有很高的檢測價值，但不是常規的檢測方法，因為既耗時又專業［21］。用于抗SRP抗體檢測的商用試劑盒通常檢測SRP 54 kDa亞基（SRP 54蛋白），可能導致少數抗SRP抗體IMNM結果出現假陰性。抗HMGCR抗體酶聯免疫吸附法檢測存在假陽性，因此，有他汀類藥物持續暴露的患者停藥后仍出現高CK血癥或肌無力，應進行抗HMGCR抗體檢測，但不建議在輕度、自限的他汀類相關肌肉疾病患者常規檢測抗HMGCR抗體。

4.2 肌肉病理 2017年ENMC建議，抗SRP抗體或抗HMGCR抗體陽性的患者存在CK升高、近端肌無力典型表現時，診斷時可不需要肌肉活檢，而抗體陰性的IMNM患者診斷時需行肌肉活檢病理檢查確診，病理改變如肌纖維的壞死、吞噬或再生，而淋巴細胞浸潤少見［22］。但臨床必須認識到，肌肉的采樣誤差和觀察者之間存在變異性，IMNM的許多病理特征是局灶性的，故取樣也存在差異可能導致假陰性結果。多次分段采集標本可能會改進肌肉活檢的診斷率，但難以被患者接受。亦有不少患者在數年內反復多部位活檢卻未發現典型病理改變。IMNM肌肉組織光鏡下的主要特征包括肌壞死、吞噬肌細胞、肌細胞再生和少或無淋巴細胞浸潤。在IMNM，肌壞死是分散的，不同階段的肌壞死、吞噬肌細胞和肌纖維再生均可以被觀察到。其中壞死纖維的百分比通常很低（3.2%的抗SRP抗體IMNM，1.8%的抗HMGCR抗體IMNM）［23］，尤其是在肌肉病變不是很嚴重的肌病，肌壞死并不總是占主導地位。曾艷平等［24］報道5例IMNM，均行肌肉活檢術，其中3例病理下可見明顯肌壞死，1例以炎細胞浸潤為主，少量肌壞死和再生，1例肌壞死偶見，無炎性細胞浸潤。肌壞死也不是IMNM所特有的，79%的抗JO-1抗體陽性肌炎表現為肌筋膜周圍壞死［25］。雖然以前對IMNM的定義規定了缺乏淋巴細胞的浸潤，但越來越多的證據表明淋巴細胞浸潤可能是一個特征。研究發現，18例抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者50%的患者病理活檢發現有CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞分布于肌內膜，CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞呈散在性分布是抗HMGCR抗體IMNM的特點［26］。事實上，25%的IMNM患者表達CD8+T淋巴細胞，而細胞毒T細胞介導的肌毒性特征沒有被觀察到。MHC-I類分子在成熟的肌纖維中不表達，但在未成熟的肌細胞上表達。既無淋巴細胞浸潤也無MHC-I類分子表達在當前的分類診斷模式中可能應該考慮排除診斷IMNM。膜攻擊復合體（MAC）是一種與細胞膜結合的補體蛋白從而誘發細胞溶解。MAC在非壞死纖維的肌纖維膜上的沉積為IMNM的常見表現。在IMNM患者中觀察到補體和IgG接近患者的肌膜，表明抗體驅動補體活化的經典途徑可能參與肌壞死的發生發展。在IMNM研究中也觀察到了MAC的毛細管沉積［27］，盡管其熒光染色強度可能比DM中觀察到的弱。

4.3 肌肉磁共振成像（MRI） 肌肉MRI正越來越多地作為一種非侵入性的工具來監測IIM患者肌肉疾病的分布和嚴重程度。使用STIR和T1加權序列可以觀察肌肉炎癥的活動程度和慢性肌肉的損害程度，同時肌肉MRI可以用來預測肌炎有無復發［28］，指導臨床免疫治療力度。肌肉MRI可能作為有價值的診斷工具，例如它可以用來選擇陽性病灶的肌肉組織活檢，提高肌肉活檢的診斷準確性。相比DM和PM，IMNM患者傾向于更廣泛的肌肉病變，影響側回旋肌、臀大肌、大腿內側和后部肌肉。國內研究發現，IMNM與PM在肌肉MRI上肌肉分布受累的肌群不同，IMNM股外側肌受累更明顯［29］。另外在臨床中，很難區分多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（MADD）與IMNM，因為它們表現出相似的癥狀，但采用大腿MRI比較臀大肌和大腿肌肉脂肪膨脹和水腫的形態，發現臀大肌、股二頭肌和半膜肌水腫評分IMNM比MADD中顯著增高，MRI上不同的肌肉受累類型有助于MADD與IMNM的鑒別診斷，因此減少了對肌肉活檢的需要［30］。肌肉MRI可以加強臨床診斷的確定性，但對IMNM的鑒別能力仍是有限的。

4.4 肌電圖 針式肌電圖（EMG）可用于確定肌病過程和排除其他原因的肌無力。EMG在IMNM的典型特征包括：插入和自發活動的正銳波增加、纖顫電位或復雜的重復放電、小振幅多相動作電位，但不能將IMNM和其他IIM類型區分。強直性和偽強直性放電在他汀誘導的患者更常見［31］。缺乏異常自發的肌肉活動可能提示類固醇性肌病或進行性肌肉損傷，而不是活動性炎癥性疾病。

4.5 其他檢查 對于疑似有肺部受累的IMNM患者應完善肺功能測試（包括一氧化碳彌散的測定）和高分辨率CT評估。有文獻報道，抗SRP抗體陽性的IMNM患者可發生嚴重心肌受累甚至心力衰竭，應完善心臟評估，包括心肌肌鈣蛋白I、心電圖和超聲心動圖，甚至有條件進一步完善心臟MRI掃描，必要時進行心肌內膜活組織檢查［32］。目前尚無既定的指南規定對于IIM患者是否進行適當的惡性腫瘤篩查，包括IMNM患者。正電子發射計算機斷層顯像也沒有在IMNM實際中進行專門成本效益評估，還不清楚這種篩查如何具體規范。

4.6 診斷標準 目前為止，IMNM沒有統一的分類診斷標準。2004年ENMC工作組將其納入IIM，認為診斷IMNM應具備以下4條［33］：（1）臨床標準：除皮疹外的IIM臨床表現； （2）血清CK升高；（3）實驗室檢查：具備典型EMG異常、肌肉MRI見炎癥水腫或血清肌炎特異性抗體陽性三者之一；（4）肌肉病理：肌纖維壞死為主要組織學特征，炎癥細胞只少量存在于血管周，MAC沉積于小血管周，電鏡中可以看到管狀毛細血管，但不見包涵體。2017年ENMC國際研討會重新定義IMNM，將其分為3種亞型［22］：抗SRP抗體陽性IMNM、抗HMGCR抗體陽性IMNM和血清抗體陰性IMNM。抗SRP抗體陽性肌病定義為：血清CK水平升高、近端肌無力和抗SRP抗體陽性；抗HMGCR抗體陽性肌病定義為：血清CK水平升高、近端肌無力和抗HMGCR抗體陽性；抗體陰性IMNM定義為CK水平升高、近端肌無力、無特異性自身抗體、但具備典型的肌肉活檢特征（可以見到不同階段的肌壞死、吞噬和再生，以巨噬細胞浸潤為主）。

5 治療

目前還沒有臨床對照試驗對IMNM的最佳治療策略進行評估。鑒于IMNM的嚴重性和潛在的致殘性，應盡早啟動治療，但可能需要強烈的和長時間的治療。一線免疫治療仍是口服或靜脈注射糖皮質激素［22］。在糖皮質激素使用后需要加用改善病情抗風濕藥物（DMARDs）治療。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯是常用的DMARDs。其他治療如他克莫司、環孢霉素、環磷酰胺和血漿置換以不同的療效來控制疾病，適用于難治病例或重癥病例。癥狀嚴重患者，利妥昔單抗和靜注免疫球蛋白（IVIG）可以聯合甲氨蝶呤治療［22］。如果初始治療無效，所有患者在6個月內應考慮利妥昔單抗和IVIG治療。盡管如此，IMNM和其他IIM亞型一樣，應根據癥狀的嚴重程度治療個性化。他汀藥物誘導的IMNM，他汀類藥物應完全停止。有文獻報道，部分難治性抗HMGCR抗體陽性患者在接受利妥昔單抗治療后，其肌力或其他癥狀有所改善［34］。而腫瘤相關的IMNM，腫瘤治療應優先考慮，但IVIG或糖皮質激素也可以考慮。為了規范治療，由國際肌炎專家主持的第224次ENMC國際研討會提出了IMNM最新治療推薦［22］，治療推薦的依據來自病例系列研究、觀察性研究和涉及其他IIM亞型的研究。推薦分為誘導期和維持期治療。誘導期建議口服糖皮質激素1 mg／（kg·d），危重患者靜脈沖擊甲強龍0.5～1 g／d（使用3～5 d），病程1個月內建議加用甲氨蝶呤或利妥昔單抗，或IVIG每個月2 g／kg（使用3～6次），半年內治療無明顯應答的患者建議使用利妥昔單抗。維持期治療建議糖皮質激素逐漸減至最小劑量，穩定的患者甲氨蝶呤維持至少2年，利妥昔單抗每半年一次至少維持2年，維持期應盡量不用或減量使用IVIG。

近年來，“靶向治療”是現代風濕病學治療的一個重要模式，但在IMNM中合適的靶點仍然難以確定。一般來說，由于肌病的多因素、多系統的性質且缺乏強有力的血清學活動性指標，IIM的疾病評估具有挑戰性。肌炎評分量表已專為DM、PM和幼年型DM開發，但均未在IMNM中得到驗證。在IMNM，血清CK水平已被認為是和疾病活動性和肌壞死相關的，同時可以用于臨床療效的判斷，故血清CK似乎可以作為一個合適的治療目標。

6 預后

盡管接受強有力的免疫抑制治療，在抗SRP抗體陽性和抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者中，仍有相當一部分表現為難治性或疾病持續進展、容易復發。HMGCR抗體陽性IMNM患者肌無力常見，提示肌肉損傷可能為決定預后的關鍵因素。持續性的高CK血癥在IMNM患者中也很常見，表明肌無力可能與持續的疾病活動有關，而不是還有殘留的肌肉損傷。抗HMGCR抗體陽性的IMNM患者肌肉力量的恢復與發病年齡是獨立相關的，在4年的隨訪中，發病年齡＞60歲的亞組大約85%患者肌力恢復正常，發病年齡＜53歲的亞組大約45%的患者肌力恢復正常［4］，提示年輕IMNM患者的神經功能恢復較差。青年患者因預后較差，可考慮藥物聯合治療控制病情。以上共同強調了IMNM被定義為一種慢性和嚴重的神經系統疾病的必要性。

IMNM是一個最近被認可的疾病實體，是一種嚴重的具有永久性肌肉損傷和致殘高風險的炎癥性肌病，需要強有力的免疫抑制治療。應根據自身抗體狀況區分特定的IMNM亞型和評估癌癥風險概況。盡管如此，血清陰性IMNM的亞群需要進一步研究，也有可能是另外一系列不同種類的疾病。目前IMNM的病因、病理生理學還有很多未知，是基因的作用，環境因素還是腫瘤觸發，以及固有免疫和適應性免疫系統在發病中的作用都仍是正在進行研究的領域。相信不久的將來對于這個疾病會有更深刻的認識。