妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者總膽汁酸水平與胎兒窘迫的相關(guān)性分析

周麗琴 陳 潔 吳 惠 王智慧▲

1.蘇州市相城人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇蘇州 215131；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇蘇州 215006

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）屬中晚期妊娠期特有肝臟疾病，在世界不同地區(qū)發(fā)病率有所不同，我國流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，ICP 發(fā)病率為0.8%～12.0%[1-3]。以黃疸、皮膚瘙癢、總膽汁酸（TBA）水平升高等為主要臨床特征，不伴或伴肝功能異常。ICP 對孕婦和胎兒的結(jié)局均有影響，若處理不及時，會增加各種母嬰并發(fā)癥（如早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、死胎、產(chǎn)后出血等）風(fēng)險[4-5]。有報道發(fā)現(xiàn)，ICP 孕婦胎兒窘迫發(fā)生率達(dá)22%以上[6]。目前ICP 致圍生兒不良結(jié)局發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，研究表明，母體血清TBA 水平異常升高致胎兒心功能減低密切相關(guān)[7]。而關(guān)于ICP 孕婦TBA 水平與胎兒窘迫風(fēng)險的相關(guān)性，目前研究較少，故本文展開相關(guān)研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年7 月—2019 年6 月于蘇州市相城人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）婦產(chǎn)科收治的87 例ICP孕婦為研究對象，按照母體血清TBA 水平將其分為輕度ICP 組（57 例，血清TBA 10.00～＜40.00 μmol/L）和重度ICP 組（30 例，血清TBA≥40.00 μmol/L）[8]；選擇同期我院入院體檢的38 名健康孕婦為正常對照組。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。三組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①ICP：根據(jù)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015 年）》[9]確診，妊娠中晚期出現(xiàn)無誘因且不同程度的皮膚瘙癢或黃疸；血清甘膽酸（CG）≥500 μg/dL，或TBA≥10 μmol/L；實驗室檢測示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）上升，達(dá)正常的2～10 倍；膽紅素≤170 μmol/L（10 mg/dL），纖維蛋白原等指標(biāo)正常，消化道癥狀未出現(xiàn)；產(chǎn)后肝功能恢復(fù)正常，癥狀基本消失。單胎，自然受孕。孕齡36～39 周。②健康孕婦：無肝、腎等重要臟器功能不全；無其他妊娠期疾病，如妊娠高血壓綜合征、糖尿病等。

表1 三組孕婦一般資料比較（）

表1 三組孕婦一般資料比較（）

注：ICP：妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①孕齡≥40 周；②孕前伴肝內(nèi)膽汁淤積；③合并基礎(chǔ)疾病，如慢性肝炎、脂肪肝、藥物性肝病、糖尿病、高血壓等；④應(yīng)用輔助生育技術(shù)受孕或瘢痕子宮、多胎妊娠；⑤其他疾病所致血清TBA 升高，如膽石癥、膽囊炎、各種肝臟疾病等。

1.4 檢測方法

所有研究對象入院后，取清晨空腹靜脈血3～5 mL后于室溫環(huán)境下留置0.5 h，4000 r/min，離心半徑為10 cm，離心15 min，上層血清收集后置入-20℃環(huán)境下備測。試劑盒由浙江伊利康生物技術(shù)有限公司提供，TBA 檢測試劑盒（酶循環(huán)法，L70021），肝功能檢測試劑盒（DZ011）。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察三組孕婦血清TBA、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和CG 水平，比較三組胎兒窘迫發(fā)生情況，分析ICP 孕婦血清TBA 水平與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性，并分析血清TBA 水平與ICP 孕婦胎兒窘迫的相關(guān)性。胎兒窘迫診斷[10]：電子胎心監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)晚期減速，變異減速頻發(fā)；基線率異常，變異消失或明顯減少；胎兒頭皮血pH 值明顯下降；胎動＜3 次/h，或較原來胎動次數(shù)減少（或增加）1/2；宮縮間歇期聽診＞2 次，胎心率＜110 次/min 或＞160 次/min。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD 檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗；采用Pearson 進(jìn)行相關(guān)性分析。根據(jù)TBA 水平與胎兒窘迫的檢測結(jié)果繪制ROC 曲線，并計算TBA 水平預(yù)測胎兒窘迫的臨界值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平比較

輕度ICP 組、重度ICP 組血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平均高于正常對照組（P ＜0.05），且輕度ICP 組上述指標(biāo)均低于重度ICP 組（P ＜0.05）。見表2。

2.2 ICP 孕婦血清TBA 水平與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

ICP 孕婦血清TBA 與AST（r=0.108，P=0.217）、ALT（r=0.042，P=0.596）、GGT（r=0.048，P=0.621）、GC（r=0.087，P=0.372）均無相關(guān)性。

2.3 三組胎兒窘迫發(fā)生率比較

輕度ICP 組有6 例發(fā)生胎兒窘迫，占10.53%；重度ICP 組有10 例發(fā)生胎兒窘迫，占33.33%；正常對照組有1 例發(fā)生胎兒窘迫，占2.63%。三組胎兒窘迫發(fā)生率比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.291，P ＜0.01）。

表2 三組孕婦血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平比較（）

表2 三組孕婦血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平比較（）

注：與正常對照組比較，*P ＜0.05；與重度ICP 組比較，#P ＜0.05。ICP：妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥；TBA：總膽汁酸；AST：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；CG：甘膽酸

2.4 血清TBA 水平與胎兒窘迫的相關(guān)性分析

根據(jù)敏感度與特異度之和最大化原則計算ICP 孕婦血清TBA 預(yù)測胎兒窘迫的臨界值為38.600 μmol/L，ROC 曲線下面積為0.792，漸進(jìn)P 值為0.002，血清TBA 預(yù)測胎兒窘迫差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖1。

圖1 ICP 孕婦血TBA 水平預(yù)測胎兒窘迫的ROC 曲線

3 討論

ICP 屬妊娠期特有并發(fā)癥之一，多見于妊娠中晚期，以妊娠期黃疸、瘙癢、血清TBA 水平升高為主要特征，可能與遺傳、環(huán)境、雌激素水平等有關(guān)；若處理不及時，會引發(fā)胎兒窘迫、產(chǎn)后出血等不良結(jié)局[11-13]。近年來，ICP 致胎兒窘迫的機(jī)制尚不明確，有報道認(rèn)為，母血TBA 水平的升高作為ICP 特異性生化特征，與胎兒窘迫的發(fā)生密切相關(guān)，但目前關(guān)于其具體機(jī)制尚不明確[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，輕度和重度ICP 組血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平均顯著高于正常對照組，而輕度ICP 組上述指標(biāo)均明顯低于重度ICP 組，預(yù)示ICP 的發(fā)生與血清TBA 及肝功能密切相關(guān)，與以往多項報道一致[16-17]。有報道發(fā)現(xiàn)，妊娠早期ICP 往往伴隨著不同程度的肝功、生化指標(biāo)改變，與血清TBA 水平明顯相關(guān)[18-19]。膽汁酸是指肝臟分泌至膽汁中含量最大的有機(jī)酸，具有類似肝腸循環(huán)生物模式，基于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體酶系統(tǒng)影響下，并于限速酶7α-羥化酶干預(yù)下由膽固醇轉(zhuǎn)化而成，通常健康人血中其含量極少，肝功能異常時血中水平明顯升高。另有研究表明，血清TBA 水平＜40 μmol/L 時，肝功能損害相對較小，預(yù)示血清TBA 水平與肝功能密切相關(guān)[20-21]。但本研究結(jié)果顯示，ICP 孕婦血清TBA 與AST、ALT、GGT和CG 均無明顯相關(guān)性。分析原因，妊娠過程中血液雌激素水平隨妊娠進(jìn)展而不斷升高，經(jīng)下調(diào)肝細(xì)胞Na+?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運體表達(dá)，減少Na+依賴性膽汁酸攝取，并通過下調(diào)反式作用因子誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運體基因（如肝細(xì)胞核因子1、孕酮X 受體、CAAT 增強(qiáng)α 結(jié)合蛋白等）表達(dá)減少，并減少膽鹽和電解質(zhì)轉(zhuǎn)移，最終引起膽汁淤積；隨著胎兒逐漸增大，子宮推擠肝臟引起肝血流灌注量減少，基于孕婦肝臟及膽管分泌能力下降等原因，促使肝功能發(fā)生改變。筆者認(rèn)為，ICP 患者肝功能受損程度與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，多因孕期分泌大量激素，經(jīng)肝臟代謝，而胎兒代謝也經(jīng)母體肝臟完成，上述因素均會加重母體肝臟負(fù)擔(dān)；而AST、ALT、GGT 和CG 異常表現(xiàn)時間與血清TBA 水平差異時間并不存在時間關(guān)系，且變化程度也不一致。國外研究也證實，正常妊娠期肝功能指標(biāo)同樣伴異常表現(xiàn)，尤其是AST、ALT 等水平升高表現(xiàn)明顯，認(rèn)為主要因甾體激素水平升高，致妊娠期肝臟負(fù)荷增加，引起能量消耗增加，最終促使肝臟功能異常[22]。

本研究結(jié)果顯示，血清TBA 與ICP 孕婦胎兒窘迫有關(guān)，ICP 孕婦血清TBA 預(yù)測胎兒窘迫的臨界值為38.600 μmol/L。與以往報道[23]吻合，證實血清TBA 在ICP 孕婦胎兒窘迫的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。原錦華等[24]也發(fā)現(xiàn)，ICP 孕婦胎兒窘迫的發(fā)生與血清TBA 水平呈正相關(guān)。另有報道也證實，ICP 發(fā)生時，血清TBA水平顯著升高，促使膽鹽于胎盤絨毛膜上大量沉積，引起胎盤合體細(xì)胞增多，導(dǎo)致絨毛膜間腔狹窄，出現(xiàn)胎盤缺氧；而胎盤缺氧又可誘發(fā)細(xì)胞滋養(yǎng)層增生，引起絨毛基質(zhì)水腫，導(dǎo)致絨毛間隙變小，單位時間內(nèi)絨毛間腔內(nèi)母體血流量明顯減少，最終引起圍生兒不良結(jié)局（如胎兒宮內(nèi)窒息、胎兒窘迫等）[25-26]。分析原因，胎兒血清TBA 由肝臟合成，隨著孕齡增加，血清TBA水平逐漸升高，妊娠中期以后，胎兒血清TBA 水平開始高于母體血清TBA 水平。而一旦發(fā)生ICP，ICP 孕婦母體血清TBA 水平明顯升高，膽汁酸水平異常，導(dǎo)致母體內(nèi)部分血清TBA 運輸給胎兒，大量TBA 形成膽鹽，聚集于胎盤血竇間隙，促使胎兒運輸TBA 能力受限，導(dǎo)致胎兒TBA 水平顯著升高，直接影響宮內(nèi)環(huán)境，羊水污染率增加，易引發(fā)胎兒窘迫。筆者認(rèn)為，血清TBA 水平升高，導(dǎo)致子宮平滑肌敏感度增加、血流阻力增加、胎兒血流灌注減少、氧交換能力降低，加之膽鹽于胎盤絨毛間隙沉積，引起絨毛基質(zhì)稀疏水腫，導(dǎo)致合體滋養(yǎng)層增厚，絨毛間隙更為狹窄，從而導(dǎo)致胎兒窘迫。

綜上所述，ICP 孕婦TBA 水平與肝功能關(guān)系密切，胎兒窘迫的發(fā)生與血清TBA 水平密切相關(guān)，臨床應(yīng)引起足夠重視。但本研究因樣本量偏小，結(jié)果可能存在偏差，需今后進(jìn)一步驗證。