分化型甲狀腺癌靶向治療藥物研究新進展

天津市公安醫院（300042）徐世新 王輝 張培鋼

甲狀腺癌屬于內分泌系統常見腫瘤，發生于甲狀腺濾泡上皮，主要臨床表現為無痛性頸部結節及腫塊等，隨著疾病的持續進展，會導致多系統功能受累，嚴重影響患者健康。近年來，在各種因素影響下該病發病率明顯上調，雖然有學者認為，該病發病率的上調與臨床醫學診斷技術發展及甲狀腺球蛋白等生物標志物的發現有密切聯系，而非真性發病率上升，但每年該病死亡率呈逐年增加趨勢。根據病理類型甲狀腺癌可分為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、未分化癌、髓樣癌，其中甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺濾泡狀癌較為常見，屬于未分化型甲狀腺癌，通過積極治療，多數患者可取得顯著療效，因此該病生存率較高[1]。而極小部分存在放射性元素抵抗或出現遠處轉移等情況，患者因缺乏有效治療手段，導致遠期生存率較低。近來隨著臨床分子生物學的深入研究，針對甲狀腺癌的治療發現了許多藥物分子作用靶點，并研發出有效的靶向治療藥物，從而為難治性甲狀腺癌的治療提供新思路，延長患者生存周期，使其生活質量得到顯著改善。本次研究對分化型甲狀腺癌的靶向治療藥物研究新進展進行綜述。

1 發病機制

近年來隨著臨床不斷研究，對甲狀腺癌診斷及治療進入全新分子時代。研究發現，甲狀腺癌的發生與基因、蛋白相關，其中血管內皮生長因子最具代表性，從生物學角度來講，對甲狀腺癌的發生、發展、轉移等進行有效調控。

1.1 血管生成因子 腫瘤疾病生長、轉移過程中新血管的生成具有重要作用，而新血管的生成受到血管內皮細胞生長因子（VEGF）的調控，通過調控VEGF信號通路可以對血管內皮細胞增殖、遷移、細胞通透性等進行調節，因此在臨床治療中通過有效的藥物將VEGF信號通路予以阻斷，可抑制腫瘤新血管的生成，從而實現抗腫瘤的作用[2]。故VEGF靶向藥物可通過VEGF信號通路阻斷對生成新血管過程抑制，進而發揮抑制腫瘤細胞的作用。

1.2 BRAF/RAS基因突變 BRAF是MAPK（是信號從細胞表面向細胞核內部的傳導的重要傳遞者，絲裂原活化蛋白激酶）信號傳導通路的重要組成部分，可以調控腫瘤細胞生長與增殖。BRAF蛋白主要功能是向下游傳遞細胞膜信號，一般該蛋白在信號傳遞時處于活性狀態，一旦發生突變會處于持續活性狀態下，使腫瘤細胞中MEK-ERK通路被持續性激活，進而細胞生長與發育失調，最終形成腫瘤。RAS主要功能是將細胞膜受體信號向細胞內傳遞，直接關系到細胞的增殖與凋亡。HRAS與NRAS基因是甲狀腺癌患者最為常見的基因突變，基因突變后導致RAS蛋白處于持續激活狀態，細胞異常生長。

1.3 RET/PIC與PAX8/PPARγ染色體重新排列 RET原癌基因發生到位和易位重排后，會持續性激活絡氨酸蛋白酶功能區，進而MAPK、P13K信號通路發生活化，從而形成癌細胞。分化型甲狀腺癌患者有30%～40%存在RET/PIC基因重排情況[3]。因此，通過對RET編碼的絡氨酸蛋白酶活性的抑制，可將RET信號傳導阻斷，進而對腫瘤生長進行抑制。分化型甲狀腺癌患者有30%～35%存在PAX8/PPARγ基因重排，而甲狀腺濾泡性腺瘤中發生發生率為2%～13%[4]。

2 分子靶向腫瘤藥物及療效分析

2.1 索拉菲尼 索拉菲尼屬于多靶點絡氨酸激酶口服制劑，是首個通過合成能夠對BRAF激酶抑制的雙芳基尿素類激酶抑制口服藥物。通過研究甲狀腺癌患者BRAF具有較高的突變率和活性，利用多靶點絡氨酸激酶藥物可以對BRAF抑制，從而阻礙腫瘤細胞的生長。索拉菲尼藥物還能對血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體β的活性抑制，發揮抑制腫瘤心血管及促進腫瘤凋亡的作用，故對腫瘤疾病的治療具有重要的作用。同時低劑量索拉非尼可以對膜受體RET蛋白有效抑制，該藥物對多個靶點作用，通過不同作用途徑，在分子水平上發揮作用。通過臨床試驗觀察索拉菲尼療效[5]，根據隨機雙盲原則，對晚期碘難治分化型甲狀腺癌患者，以1∶1比例分組，分別給予索拉非尼與安慰劑治療，通過研究發現，索拉非尼組中無病生存期明顯高于安慰劑治療組，同時索拉非尼組腫瘤縮小率明顯高于安慰劑組。通過臨床觀察發現，該藥物常見不良反應有皮疹、脫發、手足綜合征等。

2.2 阿西替尼 阿西替尼屬于多靶點絡氨酸激酶口服制劑，可以對VEGFR選擇性抑制，也可以對c-KIT、PDGFR-β發揮抑制作用。在對阿西替尼臨床療效評估的研究[6]，局部進展性碘難治性分化型甲狀腺癌入組臨床實驗受試者10例，服用阿帕替尼，經過隨訪后發現甲狀腺球蛋白水平顯著下降，平均下降率達到60%，最高至90%，可見該藥物血清療效好，反應迅速；靶病灶長度在治療8周內，表現為快速下降趨勢，平均下降率高達42%，最高至60%，此后表現為穩定趨勢，在停藥后療效影響不大。

2.3 阿帕替尼 阿帕替尼該藥品為首個被認證為晚期胃癌標準化療失敗后的抗血管生成靶向治療的小分子藥物，能夠明顯延長患者生存周期，提高治療依從性。對阿帕替尼臨床療效及安全性評估研究中發現[7]，進展性碘難治性甲狀腺癌患者73例，飯后半小時阿帕替尼750mg，每日一次，后期通過隨訪檢測發現，在治療后靶病灶直徑明顯低于治療前，同時機體甲狀腺球蛋白水平從基線（198.3±48.56）ug/L下降至治療一個月后（104.5±15.9）ug/L、2個月后（68.7±5.8）ug/L；療效評價部分緩解占93.2%，病情穩定占6.8%，疾病控制率高達100%，客觀緩解率達到93.2%，觀察常見不良反應有腹瀉、高血壓、手足綜合征等，未出現嚴重不良反應。進展性碘難治性甲狀腺癌應用阿帕替尼治療療效確切，安全性好。

2.4 舒尼替尼 舒尼替尼為多靶點多RTK抑制劑的一種，由輝瑞公司研制，可以對VRGFR、c-KIT、RET/FTC等發揮作用，作為為一種小分子藥物，可以對RET、VEGFR2、成纖維細胞受體1等抑制。經過臨床實驗研究[8]，對33例放射性碘難治晚期分化型甲狀腺癌患者，應用舒尼替尼治療得出結果，部分緩解率為28%，其中病情維持穩定者占46%。通常舒尼替尼給藥劑量為每天50mg，如果患者發生不良反應或機體不耐受，可對給藥劑量進行適當調整。常見不良反應有手足綜合征、腹瀉疲勞、白細胞下降等。

2.5 沙利度胺 沙利度胺最先作為鎮靜劑與止痛劑在德國上市，隨著深入研究發現，該藥物抗炎、免疫、抗血管生成等藥理特性在臨床疾病治療中可取得良好的效果。通過對沙利度胺療效實驗評估發現[9]，對36例碘抵抗性快速進展甲狀腺癌患者，應用沙利度胺，結果顯示存在統計學意義的患者共計28例，部分緩解占18%，病情穩定占32%，可能在實際應用中其臨床療效更高。原因是在研究中有部分患者因嗜睡、疲勞等不良反應無法持續治療，因此對總體藥效造成影響。

2.6 其他靶向藥物 如羅格列酮，該藥物為過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動藥物，對甲狀腺的生長抑制，同時提高甲狀腺特異性標志物的水平[10]。通過對藥物Ⅱ試驗研究發現，該藥物可增加碘抵抗性甲狀腺癌的碘攝取量，通過持續4周口服給藥，每天4mg，在4周后調整劑量到8mg，同時配合低碘飲食與放射性碘131治療，得出結果，部分緩解率占25%，病情穩定占15%，持續進展占60%，療效并不理想。還有XL-184、組蛋白去酰化酶制劑等藥物仍在藥物試驗中。

分化型甲狀腺癌預后良好，多數患者經治療后可治愈，但對于極少數晚期難治性甲狀腺癌，采取傳統治療手段，臨床療效并不理想。隨著臨床對甲狀腺癌發病機制的不斷深入研究，發現較多藥物作用靶標，而基于靶標和甲狀腺癌發病機制所研發的靶向藥物為難治性分化型甲狀腺癌治療提供了新的希望[11]。如多靶點絡氨酸激酶抑制劑，該藥物應答率高，對患者生存周期的大幅度延長可發揮顯著價值，但目前多數藥物尚在試驗階段，僅有兩種藥物可用于放射性碘治療或手術治療后無效的進展期難治性甲狀腺癌患者中，目前取得良好的成效。但隨之發現藥物毒副作用問題較為突出，部分患者在治療中需要降低給藥劑量，甚至出現機體不耐受情況，從而停止治療，最終對整體療效造成影響。故臨床需進一步深入研究，探索更為高效、安全的靶向治療藥物，為難治性分化型甲狀腺患者治療提供新路徑。