原發性IgA腎病伴新月體形成的研究進展

杜永晶，王 蔚

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎臟內科，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界范圍內最常見的原發性腎小球腎炎，以異常IgA1在腎小球系膜區沉積為主要特征[1]。IgAN的臨床表現多樣，可以表現為單純性血尿或蛋白尿、腎病綜合征，也可表現為急進性腎小球腎炎[2]。同時，IgAN病理表現多樣，可表現為局灶增生性腎炎、系膜增生性腎炎、伴或不伴新月體形成、節段性腎小球硬化等。新月體形成是IgAN病理改變的常見特征之一，20%～61%的IgAN患者腎活檢提示伴有新月體形成[3～7]。IgAN合并新月體形成對疾病進展及預后的影響在不同種族、人群患者中并不一致[3]。本文復習了原發性IgAN患者伴新月體形成的臨床、病理學特點、生物標記物與疾病進展和預后關系的最新進展。

1 新月體的形成

腎小球新月體形成被認為是腎小球毛細血管壁嚴重損傷引發的非特異性反應，是重度腎小球損傷的組織學特征[8]。始發事件是腎小球毛細血管壁、GBM和腎小囊出現物理裂空，凝血因子通過這些裂空進入腎小囊腔，導致纖維蛋白形成和細胞成分聚集[9]。新月體按照其所含細胞成分及纖維蛋白比例不同，分為三種類型，即細胞性新月體(毛細血管外病變>50%由細胞占據)、纖維性新月體(>10%Bowman’s囊周長的病變由>90%基質組成)及細胞-纖維性新月體(介于兩者之間)[10]。

2 IgAN的病理分型

對于IgAN病理分級，目前國際上并未確定統一的標準，有多種方法，包括Lee氏分級、Hass氏分級和牛津分型。1982年由Lee’s等提出IgANLee氏分級，在此基礎上1997年Hass等提出Hass氏分級，目前這兩個分級系統被廣泛應用于臨床，其方法簡便實用，對判斷疾病預后具有較好的作用。2009年國際IgAN組織與腎臟病理學會聯合建立的國際協作組織提出了IgAN的病理學分型共識[11]，共265例中位隨訪時間為5年的白種人和東亞患者的臨床數據與腎活檢結果納入分析。多位病理學專家重復分析后，確定其中4項變量可獨立于臨床數據預測腎臟的不良結局，即表皮生長因子受體(eGFR)下降50%或終末期腎病(ESRD)：系膜細胞增多(M)、毛細血管內細胞增多(E)、節段性腎小球硬化(S)，以及腎小管萎縮/間質纖維化(T)。細胞或纖維性新月體的形成不包括在這些預測變量中。該分型存在一定的局限性，如所納入的病例數少、回顧性研究存在治療偏倚，納入標準是緩慢進展患者。同時，該研究排除了蛋白尿<0.5 g/d的患者，也排除eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)或隨訪期不足1年的患者，這一標準排除了疾病快速進展的患者。隨后，Katafuchi等[12]分析了未被納入上述研究的286例患者[eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)]，指出新月體是IgAN患者進入ESRD的危險因素，值得注意的是這些患者新月體百分比的中位數僅為10%。Haas等[4]的研究擴大了入選標準發現，新月體是腎臟復合終點(即eGFR下降50%或ESRD)的獨立危險因素，但僅在未接受免疫抑制治療的患者中有統計學意義。當有≥25%的腎小球存在新月體時(無論患者是否接受過免疫抑制治療)，復合腎臟結局的風險仍然顯著增加。根據多項研究結果，共識推薦應加入新月體將IgAN牛津分型擴展為MEST- C評分。

3 原發性IgAN伴新月體形成的臨床特點及預后

3.1 臨床特點新月體形成是IgAN常見病理改變之一，研究表明新月體的形成與更差的臨床基線和病理改變相關。國內一項研究[5]回顧性分析了原發性IgAN伴新月體形成患者腎活檢時基線臨床數據，表明新月體比例越高，eGFR、血紅蛋白值越低，24小時尿蛋白定量越高。Lee等[7]研究結果發現，新月體形成與肌酐及總膽固醇升高相關。Zhang等[13]通過對1512例IgAN合并急性腎損傷(AKI)患者臨床病例的回顧性研究發現，新月體的形成與AKI呈正相關，同時表明，AKI僅與細胞或細胞纖維性新月體有關，與纖維性新月體無關。

3.2 疾病進展及預后的影響因素IgAN患者不同的臨床表現及病理損害，導致患者預后不同，其中大約50%以上患者存在進展風險[14]。因此，根據IgAN患者的臨床及病理指標判斷疾病進展危險分層及預后，對指導患者個體化治療和管理具有重要的臨床意義。臨床研究數據表明，高達75%的患者被認為是低風險的非進展性疾病，卻接受了不必要的治療[15]。相反，33%不符合臨床治療標準但MEST評分為高風險的患者并未接受必要治療，最終出現腎功能下降[16]。目前研究表明，臨床指標與IgAN進展相關，包括基礎腎功能水平[17]、蛋白尿[18]、血壓[19]、血尿酸濃度[20]、病理組織學[4，11]等多種因素，但尚未在獨立的患者隊列中得到驗證。

在臨床實踐中，IgAN的病理組織學改變對評估病變的嚴重程度和指導適當的治療策略至關重要[21]。MEST評分在對于IgAN患者進行風險分層方面是一個關鍵進展，并且在隨后的不同IgAN隊列研究中[4，5，12]，部分或完全的證實MEST評分與腎臟預后獨立相關。同時，研究報道，MEST評分增加了基線eGFR、蛋白尿和(或)血壓對于疾病預后的預測價值[16，22]。關于新月體在預測IgAN疾病進展方面認為大量的新月體形成(>50%的腎小球)常導致IgAN患者快速進展性腎功能衰竭[11]，但對于輕中度新月體形成(<50%的腎小球)在IgAN疾病進展及預后方面的預測價值仍存在爭議。

Haas等[4]討論了新月體與免疫抑制劑相互作用對eGFR下降50%和ESRD的影響，發現任何細胞或纖維細胞新月體的形成都是IgAN患者不良預后的因素，與臨床指標，包括腎活檢時eGFR水平、平均尿蛋白、平均動脈壓及牛津-MEST評分均無關；然而，在單變量分析中，無論是否接受免疫抑制劑治療，腎功能下降率均隨著新月體比例的增加呈線性增加，則提示新月體累及25%腎小球并非預測腎臟不良結局的臨界值。在多變量分析中，新月體的存在與復合腎臟結局風險增加有關，但與eGFR下降率無關。在接受免疫抑制治療的患者中，新月體累及超過25%的腎小球與復合腎臟結局的風險有較高相關，而新月體<25%的患者并不相關；通過凈重分類指數(NRI)方法，在總體隊列或接受免疫抑制治療的患者中，新月體的任何臨界值對于高危患者的預測能力并沒有得到改善，但在未經免疫抑制劑治療的患者中卻有所提高。迄今為止一項最大規模的研究[6]，發現無論在單變量還是多變量模型中，任何比例的新月體都顯示出與eGFR下降50%及ESRD的復合腎臟結局呈線性關系，同時，在接受免疫抑制劑治療的患者中，C1與C2都顯示出對復合腎臟結局的預測價值，然而在未接受免疫抑制劑治療組，只有C1與患者的復合腎臟結局風險相關，這與先前的報道并不一致[4]；在根據eGFR值的亞組分析中發現C1與eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的IgAN患者復合腎臟結局相關，相反，只有C2與基線腎功能受損患者的轉歸顯著相關；當根據24小時尿蛋白定量及平均動脈壓進行亞組分析時，C1、C2均與24 h尿蛋白<1 g/d、平均動脈壓<100 mmHg患者腎臟不良預后相關，同時，無論這兩者如何，只有C2與較差的腎臟預后相關。韓國另一項研究表明，與無新月體患者相比，腎小球中存在新月體的患者出現eGFR下降50%和(或)ESRD的概率更大，但經臨床因素及牛津-MEST評分等變量校正后的多變量COX分析顯示新月體與腎臟存活率并不獨立相關，此外，增加新月體這一變量并不能提高臨床因素和牛津-MEST評分對疾病進展及預后的預測能力[7]。

研究表明新月體的形成可能代表一種持續的免疫過程，所以在活動期腎小球腎炎的進展狀態中它可能是一個重要的生物標記物[23]。Haas等[4]研究發現在1118例IgAN合并新月體的患者中，61%的患者新月體比例<10%，這與國內外其他研究相似，即大部分患者新月體比例低于25%[5～7]，該研究還表明即使新月體占腎小球的比例<10%，與無新月體患者相比，預后更差。同時，來自中山大學的一項研究[5]發現，調整傳統的臨床危險因素(如eGFR、尿蛋白定量等)和MEST參數后，5%～9%新月體具有獨立的預測不良預后風險的價值，而新月體比例<5%的IgAN患者與無新月體患者進展風險相當，其生存分析顯示，無新月體、新月體<5%以及5%～9%的5年終點事件(血肌酐較基線增加一倍或ESRD)發生率分別為91.0%、90.4%和73.8%，當將死亡與血肌酐較基線翻倍或ESRD作為復合終點事件時，新月體比例<5%、5%～9%、10%～24%、≥25%四組隨訪10年后出現終點事件的概率分別為69.9%、47.7%、43.8%、40.6%，該研究還指出新月體比例每增加5%，就會增加發生不良預后的風險。因此，臨床醫生應該特別關注新月體的發現，甚至只累及一個腎小球，尤其對于沒有其它臨床病理危險因素的患者。

IgAN牛津分型已成為全世界大多數臨床醫生和研究人員使用的公認標準。但新月體的形成，尤其不同比例新月體對于IgAN預后的影響目前尚存在爭議[4～6，12]，可能因為研究隊列、人群、納入排除標準等不同，還需要進一步驗證其預測價值，同時，對于可能提示腎臟功能障礙的新月體最低臨界值并無明確描述。

4 新月體形成與IgAN疾病進展及預后評估的生物標記物

一項大規模的國際合作研究[24]結果表明，新月體與種族(或民族)高度相關。早期在動物模型中關于新月體腎炎的相關研究[25]發現，Wistar-Kyoto (WKY)大鼠對新月體腎小球腎炎表現出明顯的易感性，而與之相比擁有相同主要組織相容復合體單倍型(RT1-1)的Lwis(LEW)大鼠卻具有抵抗性，通過對來自WKY大鼠和LEW大鼠的F2群體進行全基因組關聯分析，檢測到了7個與新月體形成、蛋白尿或巨噬細胞浸潤相關的位點(Crgn1-7)。

巨噬細胞是新月體腎小球腎炎腎小球損傷的公認介質，腎小球內巨噬細胞的數量和活性對新月體形成和疾病進展的重要性已經在新月體腎小球腎炎的大鼠模型中得到證實，Bambara等研究結果表明，Crgn1和Crgn2對腎小球新月體的形成有保護作用[26]。然而目前并沒有基于人的IgAN新月體形成的易感基因位點的相關研究。前期我們通過對459例IgAN患者研究認為位于HLA-DQB1區域的rs2856717與其臨床特點及不良預后相關[27]。IgAN預測風險等位基因與新月體的形成是否相關目前尚不清楚。若確定IgAN伴新月體形成的易感基因位點，可能將會為疾病治療提供新的靶點，并改善預后。

甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)是一種免疫蛋白，參與了IgAN發生發展，Guo等人根據MBL水平，將IgAN患者分為缺乏(100 ng/m)、足量(100～3540 ng/ml)和高水平(>3540 ng/ml)三組，其研究結果表明，MBL缺乏與IgAN不良預后相關，但與足量組相比高水平組患者表現為更嚴重的蛋白尿和更高比例的新月體，提示MBL缺乏或者高水平均與IgAN的不良預后相關[28]。

5 原發性IgAN伴新月體形成的治療進展

目前對于IgAN的治療仍沒有特異性藥物，以控制血壓及蛋白尿為主要目標以延緩腎功能惡化，改善疾病預后。2012年改善全球腎臟病預后組織(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)發布全球腎小球疾病治療指南，建議對于新月體性IgAN予以大劑量激素聯合環磷酰胺治療。但并不包括對伴部分小細胞性新月體形成的IgAN患者的具體指導措施。

免疫抑制治療通常在IgAN合并新月體時使用，但KDIGO指南建議除新月體IgAN外，一般不推薦免疫抑制劑的使用，一項來自我國的多中心隨機對照研究[29]發現小劑量激素(潑尼松每天0.4～0.6 mg/kg)聯合霉酚酸酯(1.5 g/d)對于具有活動性病理病變包括新月體、毛細血管內細胞增多等的IgANN在降低蛋白尿方面與使用足量激素療效相同，但是不良反應更低。值得一提的是，在治療6個月后對34例患者再次行腎活檢結果發現，免疫抑制劑治療組患者腎小球內新月體、毛細血管內細胞增生等變化基本消失或緩解。然而，來自西方的3項RCT均未發現霉酚酸酯對于IgAN蛋白尿有任何作用，薈萃分析顯示，霉酚酸酯療效在中國人和白人之間存在顯著差異[30]。因此，免疫抑制劑對于伴有部分新月體形成的IgAN療效可能存在種族差異。故進一步優化IgAN預后預測模型，將會指導臨床醫生對患者治療及預后做出更加精準的判斷。

6 展望

綜上，IgAN是常見的原發性腎小球疾病之一，判斷IgAN疾病進展及預后仍面臨著巨大挑戰。結合患者蛋白尿、腎功能、血壓、年齡等臨床風險因素及牛津MEST-C組織學評分和生物學標記物，建立更加精準的風險評估模型，便于醫生和患者快速、準確地進行疾病危險分層、判斷疾病進展、預測疾病預后以及評估療效，從而為加強IgAN患者的個體化治療和管理提供更有利的幫助。