維生素D缺乏與高血壓病的相關性研究進展

楊青艷，鐘 萍，2△

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院.四川省人民醫院，四川 成都 610072)

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素之一，其并發癥的致殘率和致死率均高。據2012～2015年中國高血壓調查數據表明：我國成年人群患高血壓的比例呈逐年上升趨勢。高鈉低鉀飲食、年齡、高血壓家族史、肥胖等因素是目前國際公認的高血壓發病的危險因素[1]。近年來研究發現，維生素D缺乏也與高血壓發生風險增高相關[2]。國內外相關研究表明，維生素D不足與高血壓患者的外周血壓、中心動脈壓、脈搏波速度(PWV)等有相關性[3]。有學者提出對存在維生素 D 不足的高血壓患者進行補充維生素 D 治療來更好的控制高血壓。本文總結了維生素 D 缺乏與高血壓研究的現狀及進展，從而為高血壓的防治提供參考依據。

1 維生素D及其代謝

維生素D是一種脂溶性固醇類物質，具有與類固醇相似的類固醇結構，其主要來源于自身合成；也可從食物獲取。維生素D包括維生素D3(膽鈣醇)和維生素D2(麥角化醇)。人體約95%的維生素D3由陽光中適當波長的紫外線作用于入表皮細胞中的7-脫氫膽固醇，經過一系列反應最終轉化為維生素D3。維生素D需在體內進行一系列反應后才能獲得生物活性。維生素D經第一步羥基化后生成25羥基維生素D[25(OH)D]。25(OH)D進一步被腎小管細胞、巨噬細胞、甲狀旁腺細胞、一些腫瘤細胞、胎盤等細胞內的1a-羥化酶羥基化轉變為1，25(OH)2D[4]。

維生素D的代謝產物在人體內種類眾多。其中因25(OH)D在循環中最多、半衰期長而穩定等特點，其血清濃度是國內外公認的維生素D狀態最可靠的生物標志物之一。而1，25(OH)2D作為活性產物與組織中的維生素D受體(VDR)結合，在血管內皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞等多個組織中發揮作用[5]。近年來的研究顯示，維生素D缺乏除與骨質疏松癥等疾病相關外，與高血壓、糖尿病、心血管疾病、自身免疫、癌癥、多發性硬化等在內的多種疾病的發生、進展均有密切關系[6]。

2 維生素D缺乏的流行病學

影響維生素D的因素眾多，包括遺傳因素、年齡、膚色、季節、緯度、海拔、防曬習慣、飲食習慣、體重及影響維生素D代謝的藥物等。按照目前國際公認的維生素D缺乏標準，全球維生素D缺乏的比例十分普遍。既往調查顯示全球50%以上的人合并維生素D缺乏[7]。我國一項包括來自北京、烏魯木齊、杭州、大連、廣州五大城市共計2173名年齡(40.6±13.6)歲健康成年人的橫斷面研究顯示：維生素D缺乏、維生素D不足的患病率分別55.9%、38.7%。且18～39歲青年人維生素D水平較老年患者(>59歲)水平更低[8]。2018年一項納入華南地區平均年齡為(18.61±19.88)歲的4775例人群的研究顯示：春、夏、秋、冬4個季節維生素D缺乏的患病率分別為12.83%、9.85%、11.75%及20.19%[9]。一項我國東北地區2096名兒童研究顯示，兒童維生素D缺乏率為47.47%[10]。

3 維生素D缺乏導致高血壓的可能性機制

3.1 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldo-steronesystem，RAAS)維生素D可通過抑制腎素活性參與血壓調控。一些研究顯示，VDR基因敲除小鼠，體內腎素和血管緊張素水平升高明顯。VDR基因敲除的小鼠患高血壓與腎素過度表達、血管緊張素II(AngII)和甲狀旁腺素(PTH)增加有關[11]。在Weng等的一項研究中，給低密度脂蛋白(LDL)受體和載脂蛋白E基因缺失的小鼠喂養維生素D缺乏的飲食，這些小鼠出現收縮壓、舒張壓升高以及血漿腎素活性升高，而給與維生素D充足的飲食結果則相反[12]。針對人體，研究證實在血壓正常人群中，低水平的維生素D使血漿循環AngII濃度升高，說明在低水平的血漿維生素D情況下，RAAS系統會被激活[13]。

3.2 激活甲狀旁腺功能維生素D缺乏一方面減少了腸道對鈣、磷的吸收，導致血鈣下降；另一方面也促進甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素(PTH)，使骨鈣進入血液中維持血鈣的正常。維生素D缺乏使PTH升高，PTH又刺激腎小球釋放腎素，進一步增加醛固酮的分泌。甲狀旁腺功能亢進癥也可能通過增加細胞內鈣濃度、促使血管功能障礙、增加血管僵硬和血管鈣化來影響血壓[14]。

3.3 增加胰島素抵抗胰島素抵抗可能是糖尿病和高血壓二者共同的發病機制。研究發現非胰島素依賴型糖尿病患者(NIDDM)血清25(OH)D濃度與胰島素敏感性呈負相關[15]。第三次全國健康和營養檢查調查(NHANESIII)數據分析顯示，25(OH)D與胰島素抵抗呈負相關[16]。維生素D可能通過VDR激活直接或通過鈣穩態調節間接影響胰島β細胞功能和胰島素敏感性[17]。

3.4 影響血管內皮細胞功能研究發現，維生素D缺乏的患者血管內皮功能出現了障礙；補充維生素D則改善了血管內皮功能[17]。體外研究也表明1，25(OH)2D可能通過減少晚期糖基化終末產物對內皮的有害影響，改善了NO系統的活性，減輕炎癥和改善動脈粥樣硬化參數，以保護血管[18]。

3.5 影響血管平滑肌細胞功能維生素D可能通過影響血管平滑肌細胞中鈣的濃度而在調節血管張力中發揮作用。維生素D不足使細胞內鈣減少、腎小球旁細胞腎素分泌增加，進而增加轉化生長因子β、血管內皮生長因子和氧化應激反應。這種效應可以被維生素D類似物-骨鈣醇所抑制。目前RASS成分在1，25(OH)2D介導的鈣進入細胞中的作用還不清楚[18，19]。

3.6 上調一氧化氮合酶維生素D可上調一氧化氮合酶(eNOS)的水平。在VDR功能不活躍和內皮功能障礙的VDR突變小鼠中，骨化三醇獨立于腎素-血管緊張素系統上調內皮型eNOS，這表明完整的VDR信號在維持血管功能正常方面起著重要作用[20]。而在另外的一項小鼠試驗中，補充骨化三醇能改善體內 eNOS 水平[21]。

3.7 遺傳基因相關Vimaleswaran等采用孟德爾隨機方法進行的一項研究分析了與血漿25(OH)D濃度升高相關的四個單核苷酸多態性(SNPs)。兩個SNP定位于維生素D降解途徑(GC和CYP24A1)中編碼蛋白質的基因，另外兩個SNP定位于編碼維生素D合成相關蛋白質的基因(CYP2R1和DHCR7)。研究表明影響循環中維生素D濃度的基因變異對血壓有影響[22]。

3.8 血管鈣化、動脈粥樣硬化有研究發現VDR能夠保護血管內皮細胞不被激活，從而減少斑塊的形成。VDR基因敲除后，黏附分子VCAM-1、ICAM-l及IL-6等表達增加，外周血單個核細胞流動速度減慢，使白細胞更容易聚集黏附在內皮細胞上，促進斑塊的形成[23]。用維生素D充足的飲食治療維D缺乏的小鼠，可逆轉巨噬細胞中膽固醇的沉積，降低了血管平滑肌細胞(VSMC)鈣的含量和巨噬細胞內質網應激。一些臨床和實驗研究已經證明維生素D缺乏、血管僵硬增加和PWV和血流介導的血管舒張功能障礙之間存在關聯，而使用維生素D可以改善血管舒張功能[24]。

4 維生素D與高血壓的爭議

大多數觀察性研究表明，低25(OH)D水平與較高的高血壓風險相關。然而，補充維生素D以降低血壓的隨機試驗的結果并不一致。研究中的絕大多數橫斷面研究表明，循環中較低的25(OH)D水平與較高的血壓或較高的高血壓患病率相關，包括美國、德國、和英國的大型人群隊列。有兩項大型橫斷面研究，阿姆斯特丹縱向老齡化研究和蘭喬-貝爾納多研究，沒有證明顯著的關聯，但這些無效的發現可能有其他原因來解釋。另一項對939名平均25(OH)D水平為31 ng/ml的中國男性的研究沒有發現維生素D和血壓之間有任何聯系[25]。前瞻性研究也報告了基線25(OH)D水平與高血壓事件之間的關系。在護士健康研究2隊列內的嵌套病例對照研究中，選擇了1484例沒有高血壓的婦女進行長達8年的隨訪，當比較最低和最高的25(OH)D四分位數(中位數16 ng/ml比37 ng/ml)時，發生高血壓的調整比值比(OR)為1.66(95%CI：1.11～2.48，P<0.01)[26]。密歇根州骨健康和新陳代謝研究(MBHMS)包括對559名婦女隨訪了14年，平均25-(OH)D為23 ng/ml。基線25(OH)D<32 ng/ml的患者患高血壓的概率增加(3.0，95%CI：1.01～8.7)[27]。Vimaleswaran等進行的一項孟德爾隨機對照研究，該研究收集了多達146581例的數據，表明低維生素D濃度可能與高血壓風險的增加有因果關系[28]。

然而遺憾的是，臨床上大多數補充維生素D與高血壓相關的研究顯示補充維生素D在降低血壓方面證據不足。一項薈萃分析結合了46個維生素D補充劑隨機對照試驗(n=4541)的數據，發現與安慰劑干預相比，無論是對收縮壓還是舒張壓都沒有統計學上顯著的影響[29]。規模宏大的婦女健康倡議鈣/維生素D試驗隨機分配了36282名絕經后婦女，每天服用100毫克鈣和400 IU膽鈣化醇或安慰劑，隨訪7年后，收縮壓或舒張壓無明顯差異[30]。

總體而言，低濃度的維生素D在人群中十分普遍。維生素D不足對全身各個器官均有影響。目前維生素D在高血壓領域仍然有許多探索的地方。臨床觀察性研究與隨機對照研究結論不一致的可能原因，可能跟實驗的設計方法、觀察指標、統計學方法、維生素D補充時間、劑量、人群等都有關系。補充維生素D是否是降低血壓和預防高血壓的有效策略仍不清楚。