難治性精神分裂癥患者低頻振幅的靜息態功能腦影像特點

楊艷 薛豐豐

[摘要] 目的 分析難治性精神分裂癥患者和健康被試者在靜息狀態下腦功能差異，探索精神分裂癥腦功能損害的相應腦區。 方法 選取2017年12月至2020年12月杭州市第七人民醫院收治的難治性精神分裂癥患者32例，通過宣傳的方式在杭州市招募健康被試者27例。按照有無精神分裂癥分為難治性精神分裂癥組和健康對照組。難治性精神分裂癥組最終納入28例，健康對照組27例。對所有研究對象進行靜息狀態功能磁共振（fMRI）掃描，采用低頻振幅（ALFF）的方法比較兩組間的差異腦區。 結果 難治性精神分裂癥患者組較健康對照組在左側顳中回、右側角回、右側枕中回及左側枕中ALFF值升高（P<0.05）;在右側舌回及左側楔前葉ALFF值降低（P<0.05）。 結論 難治性精神分裂癥組患者較健康對照組在靜息狀態差異腦區出現在顳葉、枕葉及楔前葉等多個腦區，并且存在“默認網絡”功能活動異常。

[關鍵詞] 精神分裂癥;靜息態;功能磁共振;低頻振幅

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）30-0115-04

[Abstract] Objective To analyze the differences in brain function between patients with refractory schizophrenia and healthy subjects at rest and explore the corresponding brain regions of brain function impairment in schizophrenia. Methods A total of 32 patients with refractory schizophrenia admitted to the Hangzhou Seventh People's Hospital from December 2017 to December 2020 were selected，and 27 healthy subjects were recruited in Hangzhou by publicity.They were divided into the refractory schizophrenia group and the healthy control group according to the presence or absence of schizophrenia.Twenty-eight cases were finally included in the refractory schizophrenia group and 27 cases in the healthy control group. Resting-state functional magnetic resonance imaging（fMRI） scans were performed on all study subjects.The differential brain regions between the two groups were compared using the amplitude of low-frequency fluctuation（ALFF）. Results Compared with the healthy control group， the ALFF values of the left middle temporal gyrus，right angular gyrus， right middle occipital gyrus，and left occipital gyrus in the refractory schizophrenia group were increased（P<0.05），and the ALFF values of the right lingual gyrus and left precuneus in the refractory schizophrenia group were decreased（P<0.05）. Conclusion Compared with the healthy control group，the refractory schizophrenia group has different resting-state brain regions in the temporal lobe，occipital lobe， and precuneus lobe，and has abnormal functions of the "default network".

[Key words] Schizophrenia; Resting-state; Functional magnetic resonance; Amplitude of low-frequency fluctuation

精神分裂癥是精神科常見的重性精神疾病，多為慢性病程，臨床癥狀復雜，常致使患者社會功能嚴重受損，隨病程遷延容易走向衰退。國內流行病學研究顯示精神分裂癥患病率達1%左右，最終發展為難治性精神分裂癥的概率為23%～58%[1]。近20年來磁共振成像技術（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）發展迅速，通過fMRI分析腦組織中血氧水平變化反應神經活動的強度現已成可能。在靜息態腦功能磁共振研究方法中，低頻振幅（Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）通過測量體素在0.01～0.08 Hz BOLD信號波動的能量反應局部腦區自發性腦功能活動[2]。目前運用靜息態腦功能磁共分析精神分裂癥的報道結果不盡相同。精神分裂癥臨床癥狀復雜多變，病程長短不一，既往關于精神分裂癥靜息態功能磁共振的研究未曾單獨對難治性精神分裂癥進行研究。為探討難治性精神分裂癥病理生理機制，本研究擬通過ALFF觀察難治性精神分裂癥患者在靜息狀態下的腦功能變化，探索難治性精神分裂癥腦功能損害的相應腦區，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2020年12月杭州市第七人民醫院收治的難治性精神分裂癥患者32例，通過宣傳的方式在杭州市招募健康被試者27例。按照有無精神分裂癥分為難治性精神分裂癥組和健康對照組。

難治性精神分裂癥組入組標準：①符合DSM-V中精神分裂癥的診斷標準[3];②符合難治性精神分裂癥Kane標準[4]：在過去5年內至少曾使用過3種抗精神病藥（2種以上化學結構），足量（相當于1000 mg/d氯丙嗪等效劑量），足療程（≥6周），治療無效（簡明精神病評定量表總分≥45分，臨床療效總評量表。嚴重程度評分≥4分，或簡明精神病評定量表4項陽性癥狀中至少2項≥4分）;③年齡20～55歲，漢族，右利手，生物學父母均為漢族;④教育年限≥9年。

健康對照組入組標準：①年齡20～55歲，漢族，右利手，生物學父母均為漢族;②受教育年限≥9年。排除標準：①CT或MRI檢查發現有腦結構異常者;②磁共振掃描禁忌證者;③有神經系統疾病或重大軀體疾病史;④有腦外傷史;⑤有酒精、藥物或精神活性物質濫用及依賴史;⑥精神發育遲滯患者IQ<70;⑦有電休克治療史;⑧不能配合檢查者。

在進行磁共振掃描前1周內由兩名受過專門培訓的精神科醫生評估患者陽性與陰性癥狀量表（Positive and negative symptom scale，PANSS）分，同時進行，一致性良好。

本研究通過杭州市第七人民醫院醫學倫理委員會審查，且所有被納入研究的精神分裂癥患者及其第一順位監護人均在入組前被詳細告知研究的目的、過程及可能存在的風險;健康受試者均在招募過程中了解本次研究的目的、過程及可能存在的風險，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI數據采集? 在杭州市第七人民醫院放射科使用GE 1.5 T磁共振掃描儀采集顱腦MRI圖像。所有被試者在檢查前1天均被告知檢查前避免劇烈運動，檢查前6 h禁止使用藥物、濃茶、咖啡及香煙等。囑被試者平臥于檢查床面，自然放松，并保持清醒平靜狀態直至被告知MRI掃描完成。掃描過程中使用海綿墊固定被試者頭部，使其佩戴海綿耳塞，以減少頭動、噪聲的影響。

掃描結構像排除顱內腦器質性病變被試。完成T1加權像掃描，具體參數如下：總時間4 min31 sec，矩陣256×256，層厚1.2 mm，層數128層，翻轉角（Flip Angle，FA）20°，視野（Field of view，FOV）240 mm×240 mm，脈沖序列重復時間（Repetition time，TR）9.5 ms，回波時間（Echo time，TE）3.1 ms。

采用梯度回波-回波成像（Gradient echo，echo planar imaging，GRE-EPI）采集fMRI圖像。具體掃描參數如下：總時間6 min，矩陣64×64，層厚3 mm，層數28層，FA 85°，FOV 240 mm×240 mm，TR 2000 ms，掃描180時間點，TE 40 ms。所有功能磁共振掃描完成后使用DVD+R光盤刻錄MRI原始圖像數據。

1.2.2 MRI數據處理? 對所有MRI原始數據按結構像和功能像進行分類。分類后的數據通過RESTplus V1.21及spm 12軟件包在Matlab2014a軟件平臺進行數據處理。詳細數據處理步驟如下：①進行圖片格式轉換：將二維的DICOM格式圖像轉化為三維的NII格式圖像;②移除前10個時間點的掃描數據;③對時間層校正;④進行頭動校正，報告頭動數據后剔除頭動>3 mm，轉動>3°的被試數據;⑤采用3 mm×3 mm×3 mm的分辨率并根據蒙特利爾神經學研究所（Montreal neurological institute，MNI）定義的標準化空間[5]，將所有的三維圖像數據進行空間標準化;⑥對空間標準化后的數據使用6 mm×6 mm×6 mm高斯核進行平滑處理;⑦去線性漂移;⑧最后去除協變量（頭動、全腦平均信號等）;⑨進行ALFF分析。

1.3 統計學方法

使用SPSS 25.0軟件對人口學資料進行統計分析。采用兩獨立樣本t檢驗分析年齡、受教育年限和PANSS量表等計量資料，性別采用采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

使用RESTplusV1.21軟件對fMRI圖像數據進行統計分析，采用兩獨立樣本t檢驗分析兩組間的ALFF值。多重對比校正采用GRF，設定voxel-level P=0.001，cluster-level P=0.01為差異有統計學意義。最后設定體素值≥10的團簇為差異腦區。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

本研究入組難治精神分裂癥患者32例，其中3例不能配合完成MRI檢查，1例頭動頭動>3 mm，最終納入難治精神分裂癥患者28例，健康被試者27例。難治性精神分裂癥組與健康對照組在性別、年齡及受教育年限比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組ALFF結果

與健康對照組相比，難治性精神分裂癥組在左側顳中回、右側角回、右側枕中回及左側枕中ALFF值升高，差異有統計學意義（P<0.05）;在右側舌回及左側楔前葉ALFF值降低，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

在安靜休息的狀態下，大腦神經元存在著一些自發性的活動，這些神經元的自發性活動可產生低頻振蕩[6]，國內學者臧玉峰通過計算每個體素的低頻振蕩的振幅，得出相應腦區ALFF值從而間接反應相應腦區神經元的自發性活動程度[2]。局部腦區神經元自發性活動亢進表現為ALFF升高，反之則表現為ALFF下降。

早在2001年Raichle等[7]使用正電子發射斷層掃描（Positron emission tomography，PET）測量在需要集中注意力、目標導向的任務中發現在任務執行期間持續表現出活動減少的腦區在靜息狀態下沒有被激活。而這些腦區則被命名為“默認網絡（Default mode network，DMN）”。“默認網絡”主要包括三個部分結構區域，內側前額葉皮質、前扣帶回皮質及眶額葉皮質構成“默認網絡”前部，雙側角回、雙側楔前葉、雙側后部頂下小葉及壓后皮質構成后部，雙側海馬及雙側外側顳葉皮質參與“默認網絡”其他部分的構成[8]。“默認網絡”在參與自我相關的認知加工、自我相關的心理活動、維持意識思維和情緒調節存在重要作用[9]。在靜態狀態下，“默認網絡”與任務態正激活網絡之間存在著一定的負相關關系。而本研究發現難治性精神分裂癥患者在靜息狀態下右側角回ALFF值升高和左側楔前葉ALFF值下降。其中楔前葉是默認網絡重要的組成部分，在靜息狀態下，楔前葉活動的增強與負性情緒的緩解相關。在遇遭遇負性情緒應激時，楔前葉活動增強，促進注意力轉移從而緩解負性情緒[10]。有研究報道精神分裂癥患者杏仁核與楔前葉的功能連接減弱，并推測精神分裂癥患者情緒障礙可能是楔前葉對杏仁核在情緒調控方面能力下降有關[11]。在過去針對難治性精神分裂癥的研究中發現楔前葉局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）下降[4]，本研究發現楔前葉神經元自發性活動下降，同樣證實了楔前葉功能活動異常參與了精神分裂癥等發病機制。且可能隨著疾病的遷延，楔前葉的功能逐步損害，導致負性情緒調控能力的逐步下降，進而表現出情感淡漠等陰性癥狀表現。角回同樣參與“默認網絡”的構成，右側角回主要功能為參與檢索情景記憶、空間視覺注意及對運動的預判[12]。有研究報道在伴有暴力傾向的精神分裂癥患者較無暴力傾向的精神分裂癥患者在右側角回ALFF值下降且與PANSS陰性癥狀評分呈負相關[13]。本研究發現難治性精神分裂癥組較健康對照組在右側角回ALFF值升高，同樣也提示了精神分裂癥患者角回神經元功能活動異常。此外，角回和楔前葉均是“默認網絡”的重要組成部分，這些腦區的神經元自發性活動紊亂提示了難治性精神分裂癥患者的“默認網絡”存在功能異常。

顳葉是聽覺言語中樞的重要組成，其功能失調可引起精神癥狀、神經認知功能障礙[14]。本研究結果顯示，難治性精神分裂癥患者在靜息狀態下左側顳中回ALFF值升高，表明難治性精神分裂癥患者在安靜、閉目的狀態下該腦區神經元自發性活動較為活躍。顳中回是顳葉皮質的重要組成部分，參與聽覺、視覺和軀體感覺等多種感覺的皮質聯絡，參與語言功能，包括語義處理、語句理解和詞語產生等[15]。有研究報道精神分裂癥患者的大腦皮層厚度和灰質體積的減少涉及顳葉包括（顳上回、顳中回及顳橫回）[16]。近年來，國內有學者通過磁共振掃描測定伴有幻聽的精神分裂癥患者大腦皮層灰質厚度發現精神分裂癥患者左側顳中回的厚度較健康對照組明顯變薄，且差異存在負相關[17]。國外學者Hashimoto等[18]通過功能連接（Functional connectivity，FC）的方法發現顳中回與“默認網絡”存在功能連接異常表現，且左側顳中回的負荷與精神分裂癥患者的陽性癥狀、幻聽嚴重程度呈顯著相關性。此外，有研究發現精神分裂癥患者的健康同胞同樣存在左側顳中回到對側額葉亞區的功能連接異常，并指出左側顳中回的功能異常與精神分裂癥的遺傳易感性有關[19]。難治性精神分裂癥患者往往病程遷延，局部腦功能損害更為明顯，本研究結果與前人的研究結果可相互驗證，進一步提示顳葉尤其是顳中回功能紊亂是導致精神分裂癥精神癥狀及認知功能損害的重要原因。

此外本研究結果發現雙側枕中回ALFF值升高，右側舌回ALFF值降低。枕中回、和舌回都是視覺皮層區域的重要組成部分，枕中回參與人臉識別、情緒識別、閱讀等視覺工作。有研究發現精神分裂癥患者存在面孔認知功能障礙，且可能與枕中回白質各項異性（Fractional anisotropy，FA）值下降有關[20]。舌回是視覺聯合皮層，負責視覺聯合和處理視覺意向，還參與陳述性記憶和情緒處理[21]。舌回神經元功能活動下降，可能也是慢性精神分裂癥患者情感淡漠、視覺聯合功能障礙的重要原因。本研究發現上述差異腦區功能活動異常，可能是難治性精神分裂癥患者注意力下降、工作記憶下降乃至社會功能衰退的重要原因，這些仍需在后續的研究中進一步證實。

綜上所述，難治精神分裂癥組與健康對照組在靜息狀態差異腦區出現在顳葉、枕葉及楔前葉等多個腦區。由此可見精神分裂癥是一種病變涉及多個腦功能區，并且存在“默認網絡”功能活動異常。

本研究尚存在諸多局限性，首先本研究難以排除難治性精神分裂癥患者長期使用抗精神病藥物對研究結果的偏倚。其次，本研究僅從采用ALFF分析手段進行對比分析，后續的研究可從多模態分析進一步探索難治性精神分裂癥的差異腦區。

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（收稿日期：2021-06-09）