血清炎癥因子水平與進展性腦卒中的相關性研究

孫薇

[摘要] 目的 研究血清炎癥因子水平與進展性腦卒中（PS）的相關性。 方法 選取我院神經內科2018年1月至2020年5月收診的進展性腦卒中患者128例和非進展性腦卒中患者128例為研究對象，分別設為進展組、非進展組，選取同期體檢的健康志愿者128例為對照組，對全部對象于入院第1天、第3天、第7天、第14天分別進行血清炎癥因子（hs-CRP、IL-18、Ang-1、Lp-PLA2）水平的檢測。 結果 進展組與非進展組患者的血清hs-CRP、Ang-1、Lp-PLA2水平均呈逐漸降低趨勢，而血清IL-18水平呈先升后降趨勢，且在入院第1天、第3天、第7天、第14天的各個指標值比較：進展組的hs-CRP、IL-18、Lp-PLA2水平均高于非進展組，且進展組的Ang-1水平高于非進展組，P<0.05;與對照組健康人比較：其中兩組患者入院第1天、第3天、第7天的hs-CRP水平均高于對照組，P<0.05;但入院第14天時非進展組的hs-CRP水平與對照組差異不明顯（P>0.05）;進展組在入院第1天、第3天、第7天、第14天的IL-18、Lp-PLA2水平均高于非進展組，且Ang-1水平低于非進展組，P<0.05;相關性分析發現：hs-CRP、IL-18、Lp-PLA2水平與進展性腦卒中呈正相關關系，P<0.05;Ang-1水平與進展性腦卒中呈負相關關系，P<0.05;多因素回歸分析發現入院時的hs-CRP≥12.9 mg/L、IL-18≥115.7 pg/mL、Ang-1≤3.17 ng/mL、Lp-PLA2≥64.5 μg/mL都是進展性腦卒中的獨立影響因素（P<0.05）。 結論 血清炎癥因子水平與進展性腦卒中關系密切，血清hs-CRP、IL-18、Ang-1、Lp-PLA2水平均與進展性腦卒中相關，可作為預測進展性腦卒中的重要指標，便于指導臨床醫師早期檢出進展性腦卒中時采取針對性方案干預治療。

[關鍵詞] 血清炎癥因子;進展性腦卒中;hs-CRP;IL-18;Ang-1;Lp-PLA2;影響因子

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）30-0070-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum inflammatory factor levels and progressive stroke（PS）. Methods A total of 128 patients with progressive stroke and 128 patients with non-progressive stroke admitted to the Department of Neurology of our hospital from January 2018 to May 2020 were selected and classified as the progressive group and the non-progressive group.A total of 128 healthy volunteers receiving physical examination during the same period were classified as the control group.Serum inflammatory factor（hs-CRP，IL-18，Ang-1 and Lp-PLA2）levels were assessed for all subjects on the 1st，3rd，7th，and 14th days of admission. Results The levels of serum hs-CRP，Ang-1，and Lp-PLA2 in the progressive group and the non-progressive group were decreased gradually，while the level of serum IL-18 was first increased and then decreased.Index values on the 1st，3rd，7th，and 14th days of admission were compared.The levels of hs-CRP，IL-18 and Lp-PLA2 in the progressive group were higher than those in the non-progressive group，and the Ang-1 level in the progressive group was higher than that in the non-progressive group（P<0.05）.Compared with healthy people in the control group，the levels of hs-CRP in the progressive group and the non-progressive group on the 1st，3rd，and 7th days of admission were higher than those in the control group（P<0.05）.However，there is no significant difference in the level of hs-CRP on the 14th day of admission between the non-progressive group and the control group（P>0.05）.The levels of IL-18 and Lp-PLA2 in the progression group on the 1st，3rd，7th，and 14th days of admission were higher than those in the non-progressive group，and the level of Ang-1 was lower than that in the non-progressive group（P<0.05）.Correlation analysis indicated that the levels of hs-CRP，IL-18 and Lp-PLA2 were positively correlated with progressive stroke（P<0.05），and the level of Ang-1 was negatively correlated with progressive stroke（P<0.05）.Multivariate regression analysis indicated that hs-CRP≥12.9 mg/L，IL-18≥115.7 pg/mL，Ang-1≤3.17 ng/mL，and Lp-PLA2≥64.5 μg/mL at admission were all independent influencing factors of progressive stroke（P<0.05）. Conclusion Serum inflammatory factor levels are closely related to progressive stroke.The levels of serum hs-CRP，IL-18，Ang-1 and Lp-PLA2 are related to progressive stroke and can be used as important indicators for predicting progressive stroke.It is convenient to guide clinicians to detect progressive stroke early and adopt targeted intervention treatment.

[Key words] Serum inflammatory factors;Progressive stroke;Hs-CRP;IL-18;Ang-1;Lp-PLA2;Influencing factors

腦卒中是神經內科的多發病，近年來發病患者呈逐年增加趨勢。有調查研究發現：我國每年約有200萬新發的腦卒中患者，其中約有70%為缺血性腦卒中[1]。進展性腦卒中（Progressive Stroke，PS）是指卒中發病后1周內經過規范性治療后臨床癥狀和體征仍呈現持續加重發展趨勢的腦卒中，其常常導致嚴重且持久的神經功能缺損，是預測卒中死亡的獨立危險因素[2-4]。而影響進展性腦卒中發病的因素有很多，如感染、血壓下降、糖尿病等，近年來越來越多研究指出免疫炎癥反應與進展性腦卒中發病密切相關[5-6]。基于此，本研究特探討血清炎癥因子水平與PS之間的相關性，了解PS患者急性期病情變化中血清炎癥因子水平（hs-CRP、IL-18、Ang-1、Lp-PLA2）的變化，為臨床上預測進展性腦卒中提供一定指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于我院神經內科2018年1月至2020年5月收治的進展性腦卒中（進展組）和非進展性腦卒中（非進展組）患者中各選取128例為對象，納入標準：①符合缺血性腦卒中的診斷標準，經頭顱CT、MRI等影像學檢查確診，首發卒中患者;②發病24 h內入院;③簽署知情同意書。排除標準：①入組研究時已接受溶栓治療者;②出血性卒中、瘤性卒中者;③合并其他急慢性感染疾病、免疫系統疾病、嚴重心肝腎功能障礙者;④不能確定卒中發病時間者;⑤入院時意識障礙昏迷者;⑥近期服用過抗免疫藥物者。同時隨機抽取同期體檢的健康志愿者128名為對照組。進展組患者中：男70例，女58例，年齡45～76歲，平均（64.6±5.9）歲。非進展組患者中：男73例，女55例，年齡42～78歲，平均（64.8±6.1）歲。對照組健康人中：男71例，女57例，年齡40～79歲，平均（65.1±6.4）歲。三組對象的一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

對三組對象于入院后的第1天、第3天、第7天、第14天分別采集空腹外周靜脈血，在室溫下靜置1 h，然后應用3000 r/min轉速離心15 min，將血清置入1.5 ml測試管中，立即檢測如下指標：采用全自動生化分析儀檢測超敏C反應蛋白（Hypersensitive-C-reactive-Protein，hs-CRP）水平，應用酶聯免疫法法檢測白介素-18（Interleukin-18，IL-18）水平，采用IL-18 ELISA試劑盒（上海盈工實業有限公司）。采用放射免疫法檢測血管生成素（Angiopoietin-1，Ang-1）水平，使用由北京北方生物技術研究所提供的試劑盒。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定脂蛋白相關磷脂酶A2（Lipoprotein-associated PhospholipaseA2，Lp-PLA2）水平，試劑盒為北京北方生物技術研究所提供。

1.3 統計學方法

應用SPSS 24.0軟件檢驗數據，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間計量數據比較采用t檢驗，重復檢驗計量數據采用方差F檢驗，相關性檢驗采用Pearson分析，診斷效能則采用受試者工作特征（ROC）曲線評價，診斷效能為ROC曲線下面積為（AUC）和95%可置信區間（CI）來評估，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組對象的血清hs-CRP水平比較

進展組和非進展組患者隨著治療的推進，hs-CRP水平呈明顯下降趨勢。進展組與非進展組患者在入院第1天、第3天、第7天的hs-CRP水平均明顯高于對照組健康人，差異有統計學意義（P<0.05）;到入院第14天，非進展組與對照組的hs-CRP水平差異不明顯，差異無統計學意義（P>0.05）;而進展組與非進展組比較：各個時間點的hs-CRP水平對比進展組均高于非進展組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組對象的血清IL-18水平比較

進展組與非進展組患者的IL-18水平均呈先升后降的趨勢，且各個時間點的IL-18水平均高于對照組健康人，差異有統計學意義（P<0.05）;進展組各個時間點的IL-18水平均高于非進展組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組對象的血清Ang-1水平比較

進展組與非進展組患者的Ang-1水平呈逐漸下降趨勢，且各個時間點比較進展組均明顯低于非進展組，差異有統計學意義（P<0.05）;進展組與非進展組患者的Ang-1水平明顯高于對照組健康人，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 三組對象的血清Lp-PLA2水平比較

兩組患者的血清Lp-PLA2水平呈逐漸下降趨勢，但組間比較進展組各個時間點均高于非進展組，差異有統計學意義（P<0.05）;且各個時間點比較兩組患者的Lp-PLA2水平均高于對照組健康人，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 血清炎癥因子水平與PS的相關性分析

對進展組和非進展組共256例患者的血清炎癥因子hs-CRP、IL-18、Ang-1、Lp-PLA2水平進行相關性分析，結果發現hs-CRP、IL-18、Lp-PLA2水平與PS呈正相關關系（r=0.679，P<0.05;r=0.732，P<0.05;r=0.629，P<0.05）;Ang-1水平與PS呈負相關關系（r=-0.587，P<0.05）。見表5。

2.6 多因素回歸分析

hs-CRP診斷進展性腦卒中的AUC為0.921（95%CI為0.567～1.045），最佳臨界值為12.9 mg/L;IL-18的AUC為0.901（95%CI為0.759～1.015），最佳臨界值為115.7 pg/mL;Ang-1的AUC為0.895（95%CI為0.548～0.956），最佳臨界值為3.17 ng/mL;Lp-PLA2的AUC為0.943（95%CI為0.732～1.105），最佳臨界值為64.5 μg/mL。將入院時的血清炎癥因子水平作為自變量，而進展性腦卒中作為因變量，進行多因素回歸分析發現：入院時的血清炎癥因子（hs-CRP≥12.9 mg/L、IL-18≥115.7 pg/mL、Ang-1≤3.17 ng/mL、Lp-PLA2≥64.5 μg/mL）水平均是進展性腦卒中的重要獨立影響因素，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

近年來，關于炎癥反應在進展性腦卒中發病機制中的研究報道逐漸增多。進展性腦卒中患者的急性發病期，腦血管阻塞導致大腦組織缺血缺氧，從而致大量自由基的產生和炎癥反應，在缺血缺氧狀態下發生腦損傷[7-8]。目前臨床上普遍認為炎癥反應直接或是間接性參與到進展性腦卒中的發病前期階段，在發病后大量炎癥因子被釋放出來，從而導致一系列的連鎖反應，進一步加重大腦組織損傷[9]。

進展性腦卒中的預后差，致殘率和病死率均較高，如何早期預測進展性腦卒中并早期給予快速有合理的治療是改善預后的關鍵。而炎癥反應又與進展性腦卒中發病存在密切相關性，為此，本研究特選取4個炎癥因子為代表，分析與進展性腦卒中之間的相關性，為早期預測進展性腦卒中提供借鑒。本次研究結果顯示：hs-CRP、IL-18、Lp-PLA2水平與PS呈正相關關系，Ang-1水平與PS呈負相關關系，差異有統計學意義（P<0.05）;血清hs-CRP、IL-18、Ang-1、Lp-PLA2水平均可以作為預測進展性腦卒中的影響因子。①C反應蛋白是缺血性腦卒中的重要急性期反應蛋白，也是全身炎癥反應的非特異性標記物[10-11]。一般情況下，健康人血清中的hs-CRP水平非常低，但是當機體出現急性炎癥、創傷、應激反應等情況時，血清中的hs-CRP水平會顯著提高，且感染程度越高，hs-CRP水平越高[12]。在腦卒中患者中，CRP參與了血栓產生、動脈粥樣硬化的發病階段，故而其又是腦卒中的重要危險因素[13]。有研究顯示：hs-CRP的炎癥反應能加速大腦組織供血動脈的進一步硬化、變窄，加快動脈粥樣硬化斑塊的成長、剝落，會加劇腦卒中發病后的繼發性神經元損害，因此與進展性腦卒中發病密切相關。本次研究中，隨著治療的推進，進展組與非進展組患者的血清hs-CRP水平逐漸降低，提示我們炎癥反應得到一定控制和減輕，而由hs-CRP介導的腦損傷也明顯減輕;②IL-18最早在小白鼠的體內被發現，到目前一發現有40種人類的細胞系統會與IL-18發生反應。作為一種前炎性細胞因子，IL-18能促進T細胞增殖，增強T細胞和NK細胞的細胞毒性作用，還能誘導趨化因子和其他多種細胞因子反應，從而加重機體的炎癥反應效應，加重腦損害[14]。本研究中進展組與非進展組患者的IL-18水平呈先升后降趨勢，其中在入院第3天時的IL-18水平最高。在腦卒中發病的前3天，機體的炎癥反應十分明顯，但是隨著病情得到控制，IL-18水平也逐漸下降，這說明IL-18參與到腦卒中的早期和晚期免疫炎癥反應中，且各個時間點的IL-18水平比較進展組均高于非進展組，差異無統計學意義（P<0.05）;亦證實血清IL-18水平能預測進展性腦卒中的發生和預后;③Ang-1是血管生成素家族中的一員，其在內皮細胞炎癥反應中發揮著重要作用[15]。黃信全[16]等的研究發現：急性缺血性腦卒中患者的Ang-1水平降低則往往預示著預后不良，其預測預后的最佳診斷臨界點是3.02 ng/mL。本研究各個時間點的血清Ang-1水平比較：進展組均低于非進展組，差異有統計學意義（P<0.05）;提示Ang-1水平與進展性腦卒中存在顯著相關性，隨著腦卒中病情加重，Ang-1水平逐漸降低，因此Ang-1水平的降低可以作為一個間接因子預測進展性腦卒中;④臨床研究已證實：Lp-PLA2是缺血性腦卒中發病的危險因子，也是預測腦卒中病情嚴重程度的指標[17]。Lp-PLA2水平與驗證反應、氧化應激反應密切相關，作為一種血管炎癥關鍵啟動因子，與hs-CRP相互協作，其能調節細胞炎癥因子水平來降解纖維帽中的膠原纖維水平，使纖維帽變薄，導致斑塊不穩定甚至破裂，引發卒中。本研究中進展組患者各個時間點的血清Lp-PLA2水平均高于非進展組，差異有統計學意義（P<0.05），說明Lp-PLA2水平與進展性腦卒中相關。

綜上所述，炎癥因子水平與進展性腦卒中密切相關，其中hs-CRP、IL-18、Ang-1、Lp-PLA2水平都與進展性腦卒中發病密切相關，是進展性腦卒中的影響因子，臨床醫師應注重入院時患者的血清炎癥因子水平檢測，及早預測進展性腦卒中的發生，并采取及時有效的治療從而改善預后。

[參考文獻]

[1] 袁萌，劉露露，董紅霖.常見炎癥因子與頸動脈粥樣斑塊的相關性研究進展[J].中國動脈硬化雜志，2020，28（3）：258-261.

[2] 鄭利群，楊楠，王本國，等.中西醫結合卒中單元治療進展性腦梗死臨床研究[J].光明中醫，2020，35（14）：2133-2135.

[3] 胡會平.進展性腦梗死的相關影響因素[J].當代醫藥論叢，2020，18（12）：32-33.

[4] 楊山.血漿脂蛋白相關磷脂A2水平早期預測進展性腦梗死的臨床意義[J].蚌埠醫學院學報，2020，45（4）：496-498.

[5] 吳軍，福婷，韓濤，等.炎癥因子基因與缺血性腦卒中患者預后的相關性分析[J].解放軍預防醫學雜志，2019， 37（1）：42-45，54.

[6] 王宇辰，葉英，卓越，等.炎癥因子在缺血性腦卒中病情及預后評估中的臨床價值[J].中國急救復蘇與災害醫學雜志，2019，14（1）：39-42.

[7] 白蕊.凝血指標、炎癥因子聯合檢測在診斷急性進展性腦梗死中的應用效果[J].當代醫藥論叢，2020，18（8）：175-176.

[8] 唐艷艷.凝血相關指標檢驗及炎癥因子表達在急性進展性腦梗死中的臨床意義[J].中國實用醫藥，2020，15（2）：36-37.

[9] 高志芳，陳堅華，潘燕芳，等.炎癥因子表達及凝血相關指標在急性進展性腦梗死中的應用價值[J].深圳中西醫結合雜志，2018，28（8）：44-45.

[10] 趙素萍，汪欣，趙一舉，等.S100β和hs-CRP與急性腦卒中的相關性研究[J].檢驗醫學與臨床，2019，16（17）：2511-2513.

[11] 馬赟英，陳欣，尹少華，等.血清hs-CRP、HGF、D-dimer在進展性缺血性腦卒中的表達及其與預后的相關性[J].腦與神經疾病雜志，2019，27（12）：778-782.

[12] 么桂蘭，張然，姚冬梅，等.老年急性缺血性腦卒中頸動脈狹窄患者血清hs-CRP、Hcy水平與IMT變化及其臨床意義[J].臨床誤診誤治，2019，32（9）：76-80.

[13] 蔣月麗，解龍昌，梁冬，等.Lp-PLA2、TNF-α及CRP在急性缺血性腦卒中患者中的表達及意義[J].西部醫學，2019，31（11）：1709-1714.

[14] 童偉，張超，趙文，等.缺血性腦卒中患者的 IL-18表達水平及其基因105 A/C 多態性與肺炎衣原體感染的相關性研究[J].中風與神經疾病雜志，2016，33（12）：1095-1097.

[15] 陳秀英，左旭政，程暢，等.血清SDF-1、Ang-1與急性缺血性腦卒中預后的關系及其預測價值[J].卒中與神經疾病，2020，27（2）：166-170，184.

[16] 黃信全，黃年平.血管生成素1與急性缺血性腦卒中患者短期預后的相關性[J].心腦血管病防治，2020，20（2）：176-178，197.

[17] 苗志娟，王修哲.免疫炎癥在缺血性腦卒中的研究進展[J].中風與神經疾病雜志，2020，37（1）：87-89.

（收稿日期：2020-11-23）