硼替佐米聯合VAD化療方案治療多發性骨髓瘤的臨床效果

劉鵬，劉慧，王超，劉瑜，于濤

(漯河市中醫院 a.血液內科；b.彩超室，河南 漯河 462000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以骨髓中克隆性漿細胞異常增生為主要特征的血液系統惡性腫瘤，病變可侵及骨骼及軟組織，并分泌大量單克隆免疫球蛋白及M蛋白，進而損傷相關組織及器官，威脅患者生命安全[1]。MM具有起病隱匿、治療難度大等特點，臨床多采用化療方式對其實施治療，其中VAD(長春新堿+吡柔比星+地塞米松)化療方案是目前治療MM的經典方案之一，但整體療效仍有待提高[2]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，前期臨床試驗表明，其可通過阻斷細胞凋亡、蛋白質降解等，促進腫瘤細胞凋亡，已逐漸應用于MM的臨床治療[3]。本研究選取100例MM患者，分組研究硼替佐米聯合VAD化療方案治療MM患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年12月漯河市中醫院MM患者100例，按隨機數表法分為研究組(50例)、對照組(50例)。研究組：男28例，女22例；年齡45～75歲，平均(61.20±6.87)歲；國際分期體系(international staging system，ISS)分期Ⅱ期23例，Ⅲ期27例。對照組：男29例，女21例；年齡47～76歲，平均(62.09±6.72)歲；ISS分期Ⅱ期24例，Ⅲ期26例。兩組性別、年齡、ISS分期等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經漯河市中醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①符合MM診斷標準[4]，且經病理組織活檢、實驗室檢查等確診；②預計生存期>6個月；③患者及其家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①骨髓轉移癌；②合并其他惡性腫瘤；③合并嚴重心臟疾病；④合并原發性淋巴結損傷；⑤臨床資料不全；⑥精神疾病；⑦對本研究所用藥物不耐受；⑧無法有效配合治療及相關臨床檢查。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 接受VAD化療方案治療。于每個療程第1～4天每日靜脈滴注長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)0.4 mg、吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105)10 mg、地塞米松(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020035)40 mg。28 d為1個療程，治療4個療程。

1.3.2研究組 在對照組基礎上聯合硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20140065)治療。于每個療程第1、4、8、11天快速靜脈注射(3～5 s內注射完畢)，1.3 mg·m-2，兩次用藥間隔72 h以上。28 d為1個療程，治療4個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1療效 完全緩解(complete response，CR)：免疫固定電泳檢測顯示血清、尿液標本中無M蛋白，骨髓檢查顯示漿細胞≤5%，溶骨性病變數量、大小均無增加。接近完全緩解(nearly complete remission，nCR)：血清或尿液標本中M蛋白檢查呈陽性，但其他指標均達到CR標準。部分緩解(partial response，PR)：M蛋白水平降低50%及以上，尿輕鏈蛋白分泌降低90%以上。輕微治療反應(mild reaction，MR)：M蛋白水平降低25%～49%。無變化(no change，NC)：M蛋白降低<25%。疾病進展(progressive disease，PD)：M蛋白、骨髓漿細胞水平升高，或出現新的溶骨性病變。將完全緩解、接近完全緩解、部分緩解計入總有效。

1.4.2M蛋白、血清肌酐、血鈣水平 采集外周靜脈血約3 mL，離心后分離上清液，采用全自動生化分析儀(邁瑞，BS-220型)以酶聯免疫吸附法測定血清肌酐水平，以免疫擴散電泳法測定M蛋白水平，以吸收分光光度法測定血鈣水平。

1.4.3骨髓瘤細胞水平 分別于治療前后行骨髓穿刺制作骨髓涂片測定骨髓瘤細胞水平。

1.4.4骨痛程度 采用視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)對兩組治療前后骨痛程度進行量化評分，總分0～10分，評分越高疼痛越嚴重。

1.4.5毒副反應 包括血小板減少、周圍神經病變、胃腸道反應發生情況。

2 結果

2.1 療效研究組CR 14例，nCR 17例，PR 12例，MR 5例，NC 2例，無PD病例，總有效率為86.00%(43/50)；對照組CR 5例，nCR 7例，PR 15例，MR 9例，NC 8例，PD 6例，總有效率為54.00%(27/50)。研究組總有效率高于對照組(χ2=12.191，P=0.001)

2.2 M蛋白、血清肌酐、血鈣水平治療前兩組M蛋白、血清肌酐水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組M蛋白、血清肌酐、血鈣水平均低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組M蛋白、血清肌酐、血鈣水平比較

2.3 骨髓瘤細胞水平、骨痛程度治療前兩組骨髓瘤細胞水平、VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組骨髓瘤細胞水平、VAS評分均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組骨髓瘤細胞水平、VAS評分比較

2.4 毒副反應兩組血小板減少、周圍神經病變、胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。兩組毒副反應均為Ⅰ～Ⅱ級，患者耐受性良好，未影響治療進程。

表3 兩組毒副反應發生率比較

3 討論

MM屬于治療難度較大的異質性疾病，患者骨髓內存在惡性漿細胞持續克隆、增生等病理改變，可取代正常骨髓造血細胞，同時影響機體泌尿、骨骼、造血、免疫等多個系統，進而引起骨質破壞、腎功能損傷、貧血等[5]。

臨床常用化療方案包括VAD、MP(馬法蘭+潑尼松)等，其中以VAD方案應用最為普遍，可在一定程度上控制疾病進展，但整體效果仍有提升空間。采取科學有效的治療方案提高臨床療效的同時保證安全性已成為現階段臨床探討的重要課題。隨著分子病理學研究的不斷深入，臨床研究已逐漸轉至人體細胞蛋白質代謝及信號傳導通道等方面。作為可逆性蛋白酶體抑制劑，硼替佐米可對泛素-蛋白酶體通道產生特異性抑制作用，通過抑制蛋白酶體活性、降解信號傳導蛋白、抑制細胞因子表達、抑制腫瘤細胞周期進程等多途徑使腫瘤細胞失活、凋亡，同時對腫瘤細胞修復功能有一定抑制作用，可有效避免化療耐藥性的產生[6-7]。既往臨床研究表明，硼替佐米與多柔比星、地塞米松、沙利度胺等多種化療藥物聯用均有療效疊加及協同效應，且起效快，無需經腎臟代謝，腎臟損傷患者可正常使用[8]。本研究結果顯示，與單一VAD化療比較，聯合應用硼替佐米可有效提高臨床療效，降低M蛋白、血清肌酐、血鈣水平，且不增加毒副反應，可見聯合治療方案具有較高的臨床應用價值。此外，本研究結果中，治療后研究組骨髓瘤細胞水平、VAS評分均低于對照組，可見聯合應用硼替佐米可有效減少骨髓瘤細胞，減輕患者疼痛癥狀。硼替佐米可抑制蛋白酶體活性，使未折疊蛋白、錯誤折疊蛋白在細胞質中大量聚集，進而誘導腫瘤細胞凋亡，阻斷M蛋白、肌酐異常分泌，同時可避免產生化療耐藥性，與VAD化療方案聯用時可保證良好治療效果。值得注意的是，除血小板減少、胃腸道反應等化療常見毒副反應，本研究中患者存在一定的周圍神經病變風險，臨床治療期間可配合B族維生素等神經營養藥物加以預防。

綜上可知，與單一VAD化療相比，聯合應用硼替佐米治療MM可進一步提高臨床療效，在調節血清因子表達、減少骨髓瘤細胞、減輕骨痛等方面均有積極作用，同時有效保證治療安全性，臨床應用價值較高。