缺血性心肌病患者經皮冠脈介入術后支架內再狹窄的危險因素分析

黃奧迪，王璽，盧文杰，邱春光

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450000)

近30年來，經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已經成為冠心病血運重建的重要方式，支架內再狹窄(in-stents restenosis，ISR)為其重要并發癥之一，發生率為3%～29%[1]。既往多項臨床研究探討過不同類型冠心病患者ISR的危險因素[2-4]，但是關于缺血性心肌病患者ISR的研究較少，本文探討缺血性心肌病患者藥物涂層支架(drug-eluting stents，DES)植入術后ISR的危險因素，以期為缺血性心肌病患者ISR的預防提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2014年12月至2018年12月在鄭州大學第一附屬醫院心血管內科接受DES植入術治療的248例缺血性心肌病患者，男135例，女113例，年齡(60.56±11.65)歲，植入支架藥物涂層為雷帕霉素，經過至少6個月的隨訪(中位隨訪時間為12個月)，根據冠狀動脈造影隨訪結果將其分為ISR組(80例)與非ISR組(168例)。納入標準：反復心絞痛或既往心肌梗死病史，冠脈造影檢查顯示至少1支血管直徑狹窄≥50%；有心力衰竭癥狀或體征；心臟擴大，左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)>55 mm[5]。排除標準：臨床和冠脈造影數據不全；嚴重肝功能不全、腎功能不全(腎小球濾過率≤30 mL·min-1·1.73-1m-2)；合并其他心臟疾病(如肺源性心臟病、嚴重的心臟瓣膜病、其他類型心肌病等)；合并惡性腫瘤、活動性感染、自身免疫性疾?。淮嬖陲L濕性疾病史、貧血史；處于妊娠期。本研究經鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 PCI治療方案PCI過程：所有患者服用阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH，注冊證號H20130339，術前300 mg，術后每天100 mg)，同時服用硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410，術前300～600 mg，術后每天75 mg]或替格瑞洛片(AstraZeneca AB，注冊證號H20171079，術前180 mg，術后每次90 mg，每天2次)，接受肝素鈉注射液(上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022052，術前3 000 U動脈穿刺時給藥，術中每小時100 U·kg-1)治療，術后上述抗血小板藥物至少持續服用1 a。

1.3 ISR診斷標準采用標準投照體位觀察并評價冠狀動脈病變，ISR診斷標準為：支架內或支架兩端5 mm內管腔直徑減小≥50%。

1.4 數據收集收集符合納入及排除標準的患者的病史、臨床基線特征、冠狀動脈造影、PCI及用藥情況等資料，所有患者在接受冠狀動脈造影及PCI治療前晨起空腹狀態下留取血樣并由專人送檢，采用標準檢測方法檢測并收集患者外周血指標：氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心臟肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)、尿酸(uric acid，UA)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，記錄由心臟彩超測得的左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、LVEDD。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較ISR組與非ISR組在性別、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、卒中、既往PCI、既往心肌梗死、冠心病家族史及高血壓常用藥等方面，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者實驗室檢查、心臟超聲指標比較與非ISR組比，ISR組UA、Scr、RDW水平較高，eGFR較低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組NT-proBNP、cTnT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、LVEF、LVEDD相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室檢查及超聲心動圖結果比較

2.3 血管造影248例患者冠脈造影及PCI特征見表3，兩組患者左主干病變、左前降支病變、左回旋支病變、右冠狀動脈病變、慢性閉塞性病變、分叉病變者占比及支架直徑、長度相比，差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者冠脈造影及PCI特征比較

2.4 PCI術后ISR的多因素logistic回歸分析以Scr、eGFR、RDW、UA等經單因素分析有統計學意義的指標進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，RDW和UA是缺血性心肌病患者DES植入術后ISR的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。用ROC曲線測定logistic回歸模型的預測值，結果顯示：UA界值為426 mmol·L-1，診斷ISR的AUC為0.846(P<0.001)，靈敏度為90.0%，特異度為60.0%；RDW界值為13.95%，診斷ISR的AUC為0.837(P<0.001)，靈敏度為80.0%，特異度為78.6%。見圖1。

表4 PCI術后發生ISR的多因素logistic回歸分析

圖1 UA、RDW對缺血性心肌病支架術后ISR預測價值的ROC曲線

3 討論

對于缺血性心肌病患者來說，推薦首選冠狀動脈搭橋術治療[6]，但因患者意愿、基礎情況差、不能耐受外科手術等原因，仍有患者選擇PCI治療。有研究表明，缺血性心肌病患者經PCI后，因心血管疾病、隨后的血運重建和因心肌梗死或心衰而住院的全因死亡風險較高[7]，在臨床工作中ISR也很常見，因此探究缺血性心肌病PCI術后ISR的相關危險因素成為必要。本研究結果顯示，缺血性心肌病患者植入DES后ISR的發生率高達32%。既往研究中，RDW、UA與其他各種類型冠心病患者PCI術后ISR的關系已經被證實[3,9]，本研究顯示RDW、UA亦與缺血性心肌病患者PCI術后ISR密切相關。

RDW是對心力衰竭、動脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病患者預后有預測價值的獨立生物標志物，也是冠心病PCI術后ISR的獨立危險因素[8]。Kai等[3]研究納入293例穩定型心絞痛患者，分析發現入院時和隨訪時患者RDW水平的升高可能是接受DES植入及標準藥物治療的穩定型心絞痛患者ISR的獨立預測因子。Abdulmelik等[9]納入269例穩定型和不穩定型心絞痛患者，植入金屬裸支架，發現介入治療前RDW水平可預測穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛患者金屬裸支架再狹窄的風險，RDW可作為有效篩查患者支架植入術后ISR風險的有效工具，并可能影響臨床治療。Abdullah等[10]對146例急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后預后進行分析，發現較高的RDW值可能是此類患者PCI術后ISR的預測因子。本研究納入248例缺血性心肌病患者，回顧性分析的指標比較全面，ISR組RDW水平更高，并且預測ISR的靈敏度和特異度均較高，分別達到了80.0%和78.60%。

RDW升高可以預測ISR的具體病理生理機制尚不清楚。Lippi等[11]證實RDW與炎癥指標有關，如血沉、高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子及白細胞介素-6等。炎癥因子抑制紅細胞成熟，未成熟的紅細胞進入循環，使細胞大小異質性增加，導致RDW升高，慢性炎癥導致新生內膜增生，最終導致ISR[12]。此外，炎癥會導致內皮祖細胞耗盡，進一步降低內皮修復能力[13]。內皮再生和新生內膜生長可能導致ISR，氧化應激反應在該過程中起關鍵作用[14]。RDW的升高也與氧化應激有關，氧化應激直接損傷紅細胞，導致紅細胞存活時間縮短，導致RDW升高。氧化應激可抑制紅細胞成熟，縮短紅細胞壽命，使未成熟紅細胞進入循環，導致紅細胞大小不均一性增加，RDW升高[15]。

流行病學研究表明，UA水平升高與心血管疾病(包括冠心病、卒中、充血性心力衰竭、高血壓和心房顫動)存在關聯，并可增加普通人群和確診冠心病患者因心血管疾病死亡的風險[16]。既往研究發現，術前高UA水平是穩定或不穩定型心絞痛患者裸金屬支架再狹窄的有力和獨立預測因子[17]。Wang等[18]研究了920例糖尿病患者DES植入術后發生ISR的危險因素，發現UA是糖尿病患者DES植入術后ISR的獨立危險因素。一項納入29項前瞻性隊列研究的薈萃分析也表明，高尿酸血癥是心血管疾病發病和死亡的獨立危險因素[19]。本研究顯示，UA水平與缺血性心肌病患者PCI術后ISR獨立相關，ISR組UA水平高于正常值，且與對照組差異有統計學意義，UA預測缺血性心肌病PCI術后ISR的靈敏度為90.0%，特異度為60.0%。實驗和臨床研究數據均顯示，UA具有促炎作用，與腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平呈正相關，可促進人血管細胞C反應蛋白的分泌，易損斑塊內炎癥刺激的持續存在及隨后的細胞增殖在PCI術后急性心肌梗死的發生中起重要作用[20]。現有證據表明，UA還能刺激血管平滑肌細胞增殖，促進支架表面新生內膜的形成[21]。

綜上所述，RDW及UA水平升高的缺血性心肌病患者DES植入后更易發生ISR，臨床醫生宜采取相應措施降低ISR風險，更加重視此類患者的術后治療及隨訪。由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，具有一定的局限性，有待大樣本量研究進一步驗證相關結論。