具有自身免疫特征的間質性肺炎的臨床特征及轉歸

鄭雅文，高鑫，苗裔，趙志遠，劉瑩

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學五科，河南 鄭州 450052)

間質性肺炎是一組以肺實質不同程度的炎癥及纖維化為特征的異質性疾病，不同病因導致的間質性肺炎治療方法及預后也有所不同。臨床上有許多間質性肺炎患者存在某些特異性癥狀和自身抗體，提示自身免疫狀態異常，但未達到既定的結締組織病(connective tissue disease，CTD)的診斷標準。2015年，歐洲呼吸協會(European Respiratory Association，ERS)/美國胸科協會(American Thoracic Society，ATS)提出以“具有自身免疫特征的間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)”來定義此類疾病[1]。目前，國內對IPAF的相關研究尚較少，因此本研究對115例IPAF患者的臨床資料進行回顧性分析和討論，以期提高臨床醫生對該病的認識及診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集鄭州大學第一附屬醫院2016年1月1日至2018年6月30日收治的IPAF患者的臨床資料。納入標準：出院診斷為“間質性肺炎”；參照ERS/ATS公布的IPAF診斷標準，滿足高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)或肺活檢提示間質性肺炎、排除其他病因、不符合明確的CTD診斷標準這3個必要條件，同時滿足特定臨床表現、血清學表現、形態學表現中的至少兩方面表現。排除標準：合并胃食管反流、感染、腫瘤等患者；病歷資料缺失者。最終納入115例IPAF患者。

1.2 數據收集收集患者的一般資料，包括年齡、性別及吸煙史；自身免疫相關臨床癥狀，包括遠端手指皮膚裂紋(“技工手”)、遠端指尖皮膚潰瘍、炎性關節炎或多關節晨僵≥60 min、手掌或指腹的毛細血管擴張癥、雷諾現象、不明原因的手指腫脹、不明原因的手指伸側的固定性皮疹(Gottron征)；血清學檢驗結果，包括抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗dsDNA抗體、抗SSA(Ro)抗體、抗SSB(La)抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗Smith抗體、抗Scl-70抗體、抗tRNA合成酶抗體、抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)；形態學檢查結果，包括胸部HRCT及病理學檢查，HRCT分型和病理分型參照特發性間質性肺炎的國際多學科分類[2]，分為非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、機化性肺炎(organized pneumonia，OP)、淋巴細胞性間質性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)、普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，病理分型與HRCT分型存在差異時以病理分型為準；治療方案，包括免疫抑制劑、抗纖維化藥物、對癥治療等；復診診治記錄(隨訪截止時間為2020年6月30日)。

2 結果

2.1 臨床資料115例IPAF患者，女72例(62.61%)，男43例(37.39%)，發病年齡39～88歲，平均(60.03±11.15)歲，有吸煙史者20例(17.39%)，無吸煙史者95例(82.61%)。所有患者均接受血清學檢驗及HRCT檢查，13例患者接受病理學檢查。患者自身免疫相關癥狀、血清學表現、形態學表現見表1。

表1 115例IPAF患者臨床資料(n，%)

2.2 IPAF診斷情況參照IPAF診斷標準，同時符合臨床表現、血清學表現、形態學表現的患者有21例(18.26%)，僅符合兩方面表現的患者有94例(81.74%)。

2.3 治療方案應用免疫抑制劑(糖皮質激素和/或抗風濕藥物)治療88例(76.52%)，包含2例聯合抗纖維化藥物；單用抗纖維化藥物治療2例(1.74%)；對癥治療22例(19.13%)；3例(2.61%)未接受治療。

2.4 隨訪及轉歸隨訪到61例IPAF患者，中位隨訪時間為24(13，33)個月，觀察到14例患者由風濕科醫生確診為CTD，包括干燥綜合征5例，ANCA相關性血管炎4例，類風濕性關節炎2例，系統性紅斑狼瘡2例，抗合成酶抗體綜合征1例。

2.5 IPAF轉化為CTD的單因素分析根據既往文獻研究結果，結合臨床實際情況，以性別、年齡、吸煙史、是否符合IPAF診斷標準的三方面表現及是否接受免疫抑制劑治療為自變量，以IPAF轉化為CTD為因變量，進行單因素分析，結果見表2。

2.6 IPAF轉化為CTD的多因素logistic回歸分析多因素logistic回歸分析結果提示，性別為女性和符合IPAF診斷標準中三方面表現是IPAF轉化為CTD的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 IPAF轉化為CTD的單因素分析

表3 IPAF轉化為CTD的多因素logistic回歸分析

3 討論

臨床工作中，有很多間質性肺炎患者存在自身免疫異常狀態但又無法確診CTD，2015年ERS/ATS提出了IPAF這一概念來定義此類疾病，IPAF也成為了國內外學者的研究熱點。間質性肺炎是某些隱匿性CTD的首發甚至唯一臨床表現，此類患者較其他病情同等嚴重的間質性肺炎患者預后更佳，因此明確間質性肺炎的病因至關重要[3]。

本研究中，IPAF好發于中老年女性，女性患者占62.61%，平均發病年齡為(60.03±11.15)歲，82.61%的患者無吸煙史。炎性多關節炎或晨僵(20.87%)是最常見的自身免疫相關癥狀，其次為雷諾現象(7.83%)。血清學指標中，ANA陽性及抗SSA(Ro)抗體陽性較為常見，分別占46.96%和45.21%，其次為RF陽性(32.17%)。與既往研究[4-5]相比，本研究中出現自身免疫相關癥狀的患者占比較低，提示臨床工作中應注重對間質性肺炎患者自身免疫相關癥狀的問診，以提高IPAF的診治率。

HRCT是診斷IPAF形態學表現最常用的工具，本研究中IPAF患者HRCT分型中NSIP占68.70%，其次是OP，占13.04%，UIP占10.43%。與Oldham等[4]的研究相比，本研究中UIP患者占比較低，可能是因為UIP不屬于IPAF的診斷標準，HRCT表現為UIP的患者不能同時符合臨床表現和血清學表現，因此未被納入研究。IPAF診斷標準未對形態學表現進行嚴格定義，研究者參照標準不同，研究結果也會存在差異[6]。已有研究表明，符合IPAF診斷標準中臨床表現或血清學表現其中一項的UIP患者與IPAF患者有相似的CTD進展速度[7]，那么把UIP排除在診斷標準之外，可能將此類患者剔除IPAF分組，使其不能及時確診。

IPAF尚無公認的專家共識及指南，大多數臨床醫生根據患者病情采取經驗性個體化治療。與既往研究結果[8-9]一致，本研究大多數患者接受免疫抑制劑(糖皮質激素和/或抗風濕藥物)治療(76.52%)。已有研究表明，盡早使用免疫抑制劑，會改善IPAF患者的肺功能[10]，但免疫抑制劑的安全性和有效性，尚需更多大樣本前瞻性研究進一步證實。本研究隨訪到61例IPAF患者，中位隨訪時間為24(13，33)個月，發現14例患者轉化為CTD。值得注意的是，有4例IPAF患者轉化為ANCA相關性血管炎，這提示雖然ANCA不屬于IPAF診斷標準中的血清學表現，但在臨床工作中應密切監測ANCA指標的動態演變，以免漏診。

與Alevizos等[11]的研究結果一致，本研究發現女性IPAF患者更易轉化為CTD，這可能與CTD本身好發于女性有關[12]。IPAF轉化為CTD是一個隨時間推移逐步轉化的過程，本研究證實符合IPAF診斷標準中三方面表現是IPAF轉化為CTD的獨立危險因素，這與崔貝貝等[13]的研究結果相符，可能由于一種自身抗原的耐受性一旦被打破，將會逐漸產生多種抗自身抗原的自身抗體[14]，且有研究表明一些患者在出現異常的血清學指標多年后，才出現特異性臨床癥狀，最終得以確診CTD[15]。由此可見，CTD患者起始可能只存在某些細微的異常表現，隨著時間的推移，逐漸出現更多異常的癥狀及血清學表現，最終被確診。所以，當患者同時符合診斷標準中的三方面表現，提示患者自身免疫狀態異常更為顯著，轉化為CTD的可能性更大，這也表明對于IPAF患者，應當縱向監測病情的演變。

綜上所述，本研究顯示IPAF好發于中老年女性，自身免疫相關癥狀中炎性多關節炎或晨僵及雷諾現象較常見，血清學指標以ANA陽性及抗SSA(Ro)陽性為主，形態學表型方面NSIP較常見。性別為女性、符合IPAF診斷標準中三方面表現是IPAF轉化為CTD的獨立危險因素，IPAF可能是間質性肺炎與CTD的中間狀態，因此建議建立專業的間質性肺炎多學科診療中心，以提高IPAF的診治率并對患者進行動態隨訪，盡早診治，以延緩或阻止CTD的進程。本研究也有不足之處，所有患者均未接受PM-Scl和MDA-5檢測，且本研究為單中心研究，結果可能存在偏倚，未來還需要多中心、大樣本的前瞻性研究，進一步明確相關結論，制定更科學的診治方案。