調節血脂藥的新進展與治療監護

楊玉敏，姚甲瑞

(1.中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科派駐第七醫學中心藥品保障室，北京100700； 2.中國人民解放軍總醫院第二醫學中心神經內科，北京 100853)

血脂紊亂指脂肪代謝或轉運異常，血漿總膽固醇(TC)、膽固醇(CH)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平過低，血漿中TC、TG和各種脂蛋白(HDL-C除外)高于同年齡正常值者[1]。由動脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)導致的死亡占據居民死亡構成的40%以上[2]。此外，雜合子型家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性疾病，有直系親屬基因，其前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PSCK9)獲得性增加，水平高于普通正常人，且心血管不良事件高發，是患者死亡的首要風險。

1 血脂的代謝與調節血脂藥的進展

20世紀50年代，右甲狀腺素曾用來治療高膽固醇血癥。20世紀60年代，雌激素被用來預防由LDL-C水平過高而致的心臟病發作。1965年，季銨型樹脂(如考來烯胺)開始被使用， 其口服后與腸道膽酸結合，阻礙膽酸再吸收，使膽酸的排泄增至正常者的3～15倍，以減少肝臟中的膽酸，激活肝臟微粒中的限速酶，促進CH轉化為膽酸。1976年，日本的生物化學家遠藤章在紅曲霉菌中發現美伐他汀，美伐他汀可使CH降低約50%。1985年，美國默沙東公司著名科學家阿爾弗雷德·艾伯茨發現洛伐他汀可抑制肝臟中促進膽固醇合成的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而降低CH水平。1987年，洛伐他汀獲得美國食品藥品管理局(food and drug administration，FDA)批準上市。鑒于他汀類藥物的肌肉毒性、肝毒性，與眾多藥物之間存在相互作用，對部分雜合子型家族性高膽固醇血癥患者無效，或強化他汀類藥物治療后血脂仍不達標(仍有60%的患者LDL-C未達到理想水平)，其臨床應用受到限制。……