抗NF155抗體陽性的慢性炎性脫髓鞘多發性神經根神經病研究進展

陸夢如 釗 巖 梁軍利 李何鵬 梁津瑜 梅育嘉 陳 海

1）廣西醫科大學第二附屬醫院，廣西 南寧 530027 2）濟南市第三人民醫院，山東 濟南 250132 3）首都醫科大學宣武醫院，北京 100053

慢性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病（chronicinflammatorydemyelinatilypolyradiculo?neuropathy，CIDP）是一種免疫介導的周圍神經系統脫髓鞘疾病，可導致嚴重的殘疾。與抗NF155 抗體陰性的CIDP 相比，抗NF155 陽性的CIDP 具有獨特的特征，包括對靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）反應較差，活組織病理示腓腸神經雪旺細胞末梢環與軸索分離，無巨噬細胞浸潤及炎癥，三叉神經、面神經脫髓鞘發生率高等。抗NF155抗體相關CIDP占4%～18%［1］，與其他抗體亞型檢測率相比，NF155的檢出率明顯呈現較高水平，且以IgG4型為主［2-4］，目前國內對NF155抗體相關CIDP的確診依賴于抗體檢測。抗體的檢測為鑒別診斷提供了客觀依據［5］。

1 NF155介導的CIDP發病機制

臨床針對CIDP 的相關發病機制陳述較多，目前多認為該疾病是因免疫介導所引起的獲得性運動感覺神經脫髓鞘性多發神經病，但是引起上述機制的具體過程仍無統一的標準，目前認可度較高的觀點仍是圍繞細胞免疫和體液免疫共同參與和介導，相關研究認為，CIDP 患者之所以出現神經興奮性異常、神經傳導變緩慢以及神經膜電位異常為主的臨床癥狀，是因CIDP 患者正常郎飛結的跳躍式神經傳導方式被干擾，推測原因是由于郎飛結和節旁區負責神經傳導的蛋白被抗體異常結合而引起［6］。其中郎飛結的結構主要包括結區、近結旁區、結旁區和結間區，結區的Na+通道主要參與神經沖動的傳導，其中結區的作用是維持郎飛結構的穩定和Na+通道的聚焦，主要依賴NF186、神經細胞黏附分子、神經膠質蛋白所共同形成復合物并在軸突上黏附［7］；近結旁區分布有K+通道、接觸蛋白2（CNTN2）和接觸蛋白相關蛋白2（Caspr2），其作用是參與神經發育，包括神經突起延伸、軸突生長等。結旁區同樣分布了大量的抗體，包括神經束蛋白155（NF155）、接觸蛋白1（CNTN1）和接觸蛋白相關蛋白1（Caspr1）。主要作用是將髓鞘膠質環固定在軸突，在末端環和軸突之間形成間隔狀橫向帶，同時還起到阻隔效果，確保相鄰結區的Na+通道和K+通道相互絕緣［8］；NF155 的缺失導致傳導速度顯著降低，伴結旁區Caspr1和近結旁區鉀通道向結區遷移，因此，NF155對于隔離結區Na+通道和近結旁區鉀通道是必不可少的。在基因工程小鼠實驗中，NF155和CNTN1 的缺失導致橫隔帶連接的破壞，這在軸索膜和髓鞘末端環之間產生間隙，導致神經傳導速度下降［9-11］。NF 在構建和維持結區穩定性中起至關重要作用，根據多肽結構的不同，分為NF186、NF180、NF155、NF166 幾個亞型。這些多肽主要在神經組織中表達，包括6個免疫球蛋白樣結構域，多達5個纖維連接蛋白Ⅲ型結構域，一個跨膜結構域和一個短胞漿結構域。成熟神經系統主要表達神經元亞型NF186和膠質亞型NF155，而未成熟神經元則表達NF180 和NF166。在朗飛結區及周圍區域尚有其他很多結構，但作為特定疾病的生物標志物上需進一步驗證。

NG 等［12］2012 年在CIDP 患者中檢測出以IgG4亞型為主的抗NFl55抗體。2017年，國內學者報道1 例抗NF155 陽性的CIDP 患者，臨床表現與國外報道一致。抗NF155 陽性的CIDP 平均發病年齡27 歲，男女比率2.1∶1，引起這種差異的具體原因尚不明確，HIDENORI等［13］對22 例抗NF155 IgG4 陽性患者的HLA-I1 等位基因表達情況進行分析，與HLA-DRB1*15：02-DQB1*06：01 攜帶者相比，HLA-DRB1*15：01-DQB1*06：02 攜帶者女性居多，典型CIDP發生率較高，這種基因表型差異能解釋抗NF155 陽性CIDP 患者性別的差異。而MARTINEZ-MARTINEZ 等［14-15］在研究中對13例抗NF155陽性和35例抗NF155陰性CIDP 患者進行DRB1 HLA 等位基因頻率分析，結果顯示抗NF155 陽性CIDP 患者中10 例存在DRB1*15 等位基因（DRB1*15：01 和DRB1*15：02），而35 例抗NF155 陰性CIDP 患者中只有5 例（77% vs 14%，OR=20，95% CI 4.035～99.13），且抗NF155 陽性CIDP 患者中DRB1*15 等位基因出現比例明顯高于正常人群（77% vs 17%，OR=16.9，95%CI 4.434～57.30）。7例抗NF155陽性CIDP患者（53%）和5例抗NF155陰性CIDP患者具有DRB1*15：01等位基因（OR=7，P=0.009），而3例抗NF155陽性CIDP 患者和抗NF155 陰性CIDP 患者均無DRB1*15：02等位基因（OR=23.6，P=0.016）。

2 NF155介導的CIDP臨床特點

CIDP的臨床特點分為經典型和變異性［16-17］，前者表現為慢性進展性四肢近端或遠端遲緩性癱瘓，伴或不伴感覺障礙。后者的臨床特征呈現多樣，包括純運動型、純感覺型、DADS、以及MADSAM 或Lewis-Sumner 綜合征；病變累及單側臂叢或其分支的較為罕見的局灶型；其中抗NF155陽性的CIDP患者的臨床特點主要表現為更早的發病年齡、男性比例顯著高于女性，震顫和感覺性共濟失調，下肢遠端無力，對IVIG治療反應差［18-19］。

除遠端肢體運動感覺障礙外，抗NF155抗體陽性CIDP 患者常合并有特征性意向性震顫，且震顫發生率明顯高于抗體陰性患者。因此推測抗NF155抗體陽性的CIDP的震顫可能由于抗體攻擊中樞神經系統所致，但具體機制尚需進一步研究。法國2017年的一項多中心研究發現，抗NF155 抗體陽性的CIDP 患者大部分有感覺性共濟失調，這部分患者神經系統檢查肌力正常，但有行走不穩體征，提示存在深感覺障礙相關的感覺性共濟失調。而抗NF155 抗體參與感覺性共濟失調的機制尚不明確，推測為深感覺通路異常而導致的病變。有研究顯示［20-21］，部分抗NF155抗體陽性的患者中有面部感覺障礙，影像學檢查發現三叉神經增粗，提示抗NF155抗體介導的神經末梢損害發生在三叉神經分支。此外，有小腦共濟失調、構音障礙和眼球震顫等臨床表現［22］。

3 NF155介導的CIDP輔助檢查與治療進展

3.1 輔助檢查

3.1.1 電生理檢查：普通型CIDP的運動神經傳導速度（MCV）降低，在非嵌壓部位出現傳導阻滯或波形離散［23-24］。其中NF155 介導的CIDP 患者神經電生理表現為運動、感覺均受累，感覺重于運動，上肢的感覺傳導異常重于下肢，下肢的運動傳導損害明顯重于上肢。正中神經、尺神經受累較腓腸神經更為常見和嚴重。孫翀等［25］對10例NF155的電生理分析證實，潛伏期平均延長155%、123%、92%、180%；運動傳導波幅分別下降66%、45%、93%、86%；傳導速度平均下降42%、53%、38%、51%；F波潛伏期延長94.4%、72.06%、149.80%、113.52%，且10例患者僅有7例上肢引出F波，下肢僅有2例能引出F波。F波潛伏期顯著延長和末端潛伏期延長提示脊神經根、神經末梢首先受累。與NF155陰性CIDP相比，NF155陽性CIDP瞬目反射異常率明顯增高，日本的一項研究表明［26］，91.7%（11/12）的R1 和83.3%（10/12）的R2 潛伏期缺失或延長。另一項研究表明，盡管NF155 陽性CIDP 臨床視覺障礙不常見，但有76.9%（10/13）視覺誘發電位（VEP）異常，高于CIDP患者中VEP異常發生率（47%～50%），表明腦神經亞臨床脫髓鞘是NF155陽性CIDP的特征之一。

3.1.2 腦脊液檢查：腦脊液蛋白-細胞分離現象是CIDP 的一個特征性變化，蛋白質水平通常在0.95～3.67 g/L，中位數為2 g/L，且遠高于抗NF155 陰性CIDP。研究［27］表明，NF155 陽性CIDP組腦脊液蛋白水平顯著高于NF155陰性CIDP 組［（317.0±141.1）mg/dL vs（103.8±75.8）mg/dL］，且NF155陽性CIDP組細胞計數顯著高于NF155陰性CIDP和其他非炎癥性神經系統疾病（NIND）組，分別為（4.0±3.1）個/μL、（2.1±2.3）個/μL、（1.8±1.9）個/μL，提示累及神經根和（或）炎癥反應造成血-腦脊液屏障通透性增加。另一項隊列研究［28］表明，通過多源熒光分析檢測CSF細胞因子、趨化因子和生長因子，并將其與NF155陰性CIDP和NIND進行比較，與NIND 組相比，NF155 陽性CIDP 組白介素8（IL-8）、IL-13、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子CCL11、CCL2 和IFN-γ水平顯著升高，而IL-1β、IL-1ra 和GCSF 水平顯著降低；與NF155 陰性CIDP 組相比，NF155 陽性CIDP 組IL-8和IL-13水平顯著升高，而IL-1β、IL-1ra和IL-6 水平顯著降低。重要的是，IL-8、IL-13、CCL11、CXCL10、CCL3、CCL4 和TNF-α水平與CSF 蛋白水平顯著升高呈正相關，IL-13、CCL11和IL-17水平與CSF細胞數量增加呈正相關。相反，NF155 陰性CIDP 組IFN-γ顯著增加，并顯示IFN-γ、CXCL10 和IL-8 水平與CSF蛋白水平呈正相關。

3.1.3 神經影像學檢查：神經超聲顯示CIDP患者的神經根普遍輕微增粗，且神經根的增粗程度與病程及疾病的嚴重程度呈正相關性［29-30］。而NF155介導的CIDP患者的影像學檢查結果顯示其增粗程度更為明顯，有學者在利用MRI進行檢查NF155 陽性的CIDP 患者時，T2序列見頸神經根/神經叢和腰骶神經根/神經叢均表現出明顯的對稱性粗大。與抗NF155 抗體陰性患者對比，雙側C5-8根中最大根直徑的測量值有顯著差別［（7.7±1.3）mm 與（4.9±2.0）mm，P=0.002 0］。與抗NF155 抗體陰性患者相比，抗NF155 抗體陽性患者中直徑>6.0 mm的最大神經根出現頻率更高（100% vs 25%，P=0.000 9）。在抗NF155 抗體陽性的CIDP 患者中，根直徑顯示出與病程呈正相關的趨勢（r=0.739，P=0.0578）。甚至近端腦神經，如動眼神經和三叉神經也顯示肥大。MRI 增強提示神經根強化，推測原因是由于NF155抗體陽性導致神經根處的血-神經屏障通透性增加以及抗體在腦脊液中水平升高存在相關性［31］。

3.1.4 腓腸神經活體組織檢查：神經活檢能夠有效與血管炎性周圍神經病、遺傳性周圍神經病和獲得性淀粉樣神經病進行鑒別。洋蔥球形成、反復脫髓鞘和再髓鞘化、炎細胞浸潤、大量黏多糖沉積是普通型CIDP主要病理特征［32］。電子顯微鏡研究顯示，在NF155 陽性CIDP 患者腓腸神經活體組織檢查僅表現為神經周圍和神經內膜水腫，可見明顯的結旁區結構破壞，未觀察到巨噬細胞誘導的脫髓鞘，并無典型的炎性細胞浸潤及洋蔥球樣表現［33-34］。

3.1.5 其他檢測：包括血尿免疫固定電泳和游離輕鏈，可以幫助鑒別M 蛋白相關周圍神經病。FUKAMI 等［35］為進一步探討血清神經絲輕鏈（NfL）是否可作為慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病患者，尤其是抗NF155抗體患者軸突損傷的生物標志物，對13 例抗NF155 抗體陽性患者和14名年齡和性別匹配的健康人進行對比研究，結果顯示CIDP 患者血清NfL 水平明顯高于健康人（中位數29.63 pg/mL vs 7.71 pg/mL，P<0.001），并與改良Rankin 量表評分（r=0.584，P<0.001）和腦脊液蛋白水平（r=0.432，P=0.001）相關。抗NF155 抗體陽性患者NfL 水平高于抗體陰性患者（P=0.005）。血清NfL 水平與脛神經復合肌肉動作電位振幅呈負相關（r=—0.404，P=0.004），與病理學活動性軸索變性程度呈正相關（r=0.485，P=0.001），其中抗體陽性組治療后NfL 水平及抗體滴度均下降。血清NfL 水平與軸索變性病理指標相關，可作為反映CIDP 活動性軸索損傷的生物標志物。由此可見，隨著臨床診療手段的不斷進步，其臨床診斷準確率也能夠獲得明顯的提高。

3.2 治療進展目前普通的CIDP 常用治療方法包括糖皮質激素、靜注免疫球蛋白（IVIg）、血漿置換（PE）以及免疫調節［36-37］。國內外相關研究證實，血漿置換療法的有效率高于IVIg，而糖皮質激素治療有效率次之；IVIg治療的耐受性相對于糖皮質激素較好。然而NF155 為神經束蛋白，且主要表現為NF155 IgG4抗體，該亞型抗體不能激活補體，對Fc受體親和力低，IVIg 的主要作用機制是抑制補體途徑。有研究證實IVIG 治療的有效率僅20%［38］，遠低于陰性組報道的54%～63%［36］；西班牙的一個隊列研究得出相似的結果，其中4例患者對IVIG治療均無反應［39］。既往研究顯示激素治療、血漿置換治療、利妥昔單抗治療的平均有效率分別為51%、75%、85%［40-41］。一項最新隊列研究［42］表明，對IVIg和激素的有效率分別為13.1%（5/38）和27.8%（10/36），血漿置換的有效率為38.9%（7/18）；相反，77.3%（17/23）的患者對利妥昔單抗有良好的反應，56.5%（13/23）的患者在利妥昔單抗治療后mRS改善≥2分。ATSUSHI等［43］回顧性研究3例抗NFl55抗體陽性CIDP患者的縱向臨床病程并進行治療后隨訪，患者的發病年齡分別是16、26、34 歲，從起病開始分別隨訪58、31、38個月。3例患者均進行了IVIg、糖皮質激素、血漿置換、免疫抑制劑綜合治療，研究表明抗NF155 抗體水平下降與臨床和電生理改善平行，甚至先于臨床變化。國內學者JIAO 等［44］對NF155 抗體陽性的CIDP 患者首先給予4 周的低劑量利妥昔單抗（100 mg/次，1次/周），再按照100 mg/月，連續2個月的治療方案，并在利妥昔單抗治療前和治療后1、3、6 個月對患者進行臨床功能評分、Fahn-Tolosa-Marin 震顫評分（FTMTRS）和外周血流式細胞術檢測，結果隨訪1、3、6 個月所有患者的MRC、INCAT、Hughes、mRS、ODSS、FTMTRS等臨床功能評分均較基線值有明顯改善，且治療后1、3、6個月淋巴細胞CD19+CD27+、CD19+CD38+和CD138的比例均下降。因此，低劑量利妥昔單抗治療有效。其治療作用是在治療周期中清除患者B細胞并隨后重建B細胞亞群，包括增加調節性B 細胞、抑制記憶性B 細胞和減少漿細胞。由于抗NFl55抗體陽性CIDP患者的治療效果及預后與病程有關，病程長者對免疫治療反應較差，建議早期使用皮質類固醇激素和免疫抑制劑聯合治療。監測抗NF155抗體滴度和NfL水平可以評估軸索損傷程度及對治療的反應。未來應開展國際多中心前瞻性研究，探討這一亞組患者并制定適當的治療方案。

隨著臨床診療手段的不斷進步和發展，使得抗NFF155 陽性的CIDP 在臨床上鑒別診斷和對癥治療的效果獲得提高，為患者的治療和預后提供了保障和促進作用。建議符合CIDP 電生理診斷標準且CSF 蛋白水平高（即＞100 mg/dL）的患者常規進行抗NF155 抗體檢測。神經根和腦神經肥大以及VEP 和瞬目反射試驗異常也提示NF155陽性CIDP。相信隨著研究的不斷深入，尤其是各類輔助手段的出現，必將能夠為抗NFF155 陽性CIDP 患者的個性化治療方案提供更為準確的參考和評估。