老年急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血危險(xiǎn)因素分析及預(yù)警模型構(gòu)建

楊 瑞 魯雪珍

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦卒中是嚴(yán)重危害居民生活質(zhì)量的疾病之一，分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的87%［1］，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每年發(fā)生1 300 萬例腦卒中，其中約950 萬是缺血性卒中，導(dǎo)致500 多萬人死亡［2］，最新全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，我國總體卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為39.9%，位居全球首位，使用阿替普酶靜脈溶栓是目前指南推薦的首選治療措施［3］，研究顯示在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行阿替普酶溶栓可以減少患者的病死率及致殘率。FRANKEL［4］研究顯示3 h 內(nèi)發(fā)病患者使用纖溶酶原激活物進(jìn)行靜脈溶栓安全有效，可以提高存活率，降低殘疾率。在卒中發(fā)生3 h 內(nèi)接受靜脈溶栓治療可以將殘疾的發(fā)生率降低30%［5］，阿替普酶在為患者帶來福音的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一些并發(fā)癥，出血最常見，包括顱內(nèi)出血和顱外出血。靜脈溶栓后患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3 倍，發(fā)生嚴(yán)重出血的患者90 d 時(shí)功能良好率降低，病死率升高，特別是發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的患者臨床預(yù)后更差，病死率50%～80%，嚴(yán)重殘疾或死亡的發(fā)生率高達(dá)90%［6］。老年患者出血率更高［7］，因高齡會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的患病率增加，加重疾病負(fù)擔(dān)，增加出血率［8］。中國在21世紀(jì)初進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人口比例呈現(xiàn)快速攀升趨勢(shì)，60 歲及以上老年人口規(guī)模將于2053 年達(dá)到峰值，約4.82 億人，2018 年中國65 歲及以上人口占全人口的11.9%，預(yù)計(jì)于2045 年左右將突破25%，其中80歲及以上高齡老年人口數(shù)量將明顯增加，預(yù)計(jì)到2050年會(huì)突破1億人［9］。卒中患者平均發(fā)病年齡已達(dá)65歲，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)了解患者風(fēng)險(xiǎn)水平，及時(shí)采取針對(duì)性的干預(yù)措施以保障患者安全具有重要意義［10］。最新指南也指出在進(jìn)行靜脈溶栓前，應(yīng)先對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，權(quán)衡利弊［3］，但目前對(duì)老年急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血危險(xiǎn)因素報(bào)道較少，尚無老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型［11］。本研究旨在探討老年急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓出血危險(xiǎn)因素進(jìn)而構(gòu)建出血預(yù)警模型，為臨床醫(yī)務(wù)人員制定干預(yù)措施提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象回顧性分析2018-01—2020-01在鄭州市中心醫(yī)院就診的374例老年缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的臨床資料，其中262 例作為模型組，112 例作為驗(yàn)證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺血性腦卒中符合指南診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間≤270 min；（3）年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CT低密度病灶超過大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的1/3；（2）蛛網(wǎng)膜下腔出血；（3）顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤及顱內(nèi)腫瘤；（4）血小板計(jì)數(shù)＜100 000個(gè)/mm3，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.7 或凝血酶原時(shí)間＞15 s；（5）收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞110 mmHg；（6）3 個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重腦外傷；（7）近期（3個(gè)月內(nèi)）有顱內(nèi)或脊髓手術(shù)史；（8）48 h內(nèi)接受過抗凝治療或正在服用抗凝藥物；（9）最近7 d 有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；（10）14 d內(nèi)有重大手術(shù)［12］。本研究采取回顧性病例分析，在研究過程中遵循尊重、有利、不傷害原則，對(duì)患者資料嚴(yán)格保密。

1.2 調(diào)查內(nèi)容（1）患者的一般資料：包括姓名、住院號(hào)、年齡、體質(zhì)量、既往史等。（2）疾病基本資料：包括梗死部位、發(fā)病時(shí)間、靜脈溶栓開始時(shí)間、溶栓前后神經(jīng)功能狀況、溶栓前影像學(xué)及血液學(xué)檢查、溶栓前血壓、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institute Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分等。NIHSS 評(píng)分主要用于評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能損害程度，包括意識(shí)水平、語言、感覺等13 個(gè)條目，共41 分，得分越高，神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重［13］。（3）出血部位：記錄非外力因素導(dǎo)致的顱內(nèi)出血和顱外出血，顱內(nèi)出血分為癥狀性和非癥狀性，以ECASSⅢ為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［14］。顱外出血包括皮膚、牙齦、消化道、泌尿系統(tǒng)、口腔等部位，排除非溶栓因素，皮膚出血指血液淤積于皮膚或黏膜下從而形成紅色或暗紅色色斑，壓之不褪色；牙齦出血指牙齦毛細(xì)血管破裂導(dǎo)致血液滲出；消化道出血以胃底潛血及糞便潛血試驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)；泌尿系統(tǒng)出血以尿常規(guī)結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)；口腔出血指口腔黏膜毛細(xì)血管破裂致血液滲出［15］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用例、百分比等表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布用M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，進(jìn)行單因素分析及Logistic 回歸分析，繪制ROC曲線，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 模型組患者一般資料模型組共納入患者262 例，年齡66～97（75.5±6.74）歲，男135例（51.5%），女127 例（48.5%），入院到溶栓時(shí)間（door to needle time，DNT）為25（18，40）min；根據(jù)TOAST 分型，小動(dòng)脈閉塞型104 例（39.7%），大動(dòng)脈粥樣硬化型79例（30.2%），心源性栓塞型62 例（23.6%），其他已知原因17例（6.5%）；溶栓后36 h 內(nèi)發(fā)生出血者115 例（43.9%），未出血者147 例（56.1%）；溶栓后出血情況具體見表1。

表1 溶栓后出血情況 （n）Table 1 Bleeding after thrombolytic therapy （n）

2.2 溶栓后出血單因素分析見表2。

表2 溶栓后單因素分析Table 2 Single factor analysis results

2.3 溶栓后出血的多因素分析見表3、表4。

表3 危險(xiǎn)因素與賦值說明Table 3 Risk factors and assignment description

表4 二元Logistic回歸分析Table 4 Results of binary Logistic regression

2.4 構(gòu)建出血預(yù)警模型根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果得出各自變量的偏回歸系數(shù)，構(gòu)建急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血預(yù)警模型：出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值=ea/（1+ea），e 為指數(shù)函數(shù)，a=0.558+0.780×性別—0.070×NIHSS評(píng)分—0.075×D-二聚體。

2.5 出血預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果驗(yàn)證組共納入112份病例，驗(yàn)證組與模型組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。將112例患者代入回歸驗(yàn)證模型，ROC曲線下面積為0.718，95%CI 0.656～0.779，P＜0.001（圖1）。

圖1 ROC曲線下面積Figure 1 Area under the ROC curve

表5 模型組和驗(yàn)證組基線資料比較Table 5 Comparison of baseline data between model group and validation group

3 討論

3.1 老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓出血率較高本研究顯示總出血率43.9%，其中顱內(nèi)出血率13.36%，顱外出血率30.5%；CHANG等［15］研究顯示缺血性腦卒中患者靜脈溶栓總出血率38.7%，尹劉杰等［16-17］研究顯示顱外出血率19.8%，本文總體出血率高于其報(bào)道值，說明老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓出血率較高。既往研究顯示年齡越大的患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)越大，溶栓效果越差，與本研究結(jié)果一致［18］，原因可能是老齡化會(huì)導(dǎo)致多數(shù)疾病的發(fā)病率增加，老年缺血性腦卒中患者大部分存在較多并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病，神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患者治療效果，增加出血率［19］。因此，探討老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓出血危險(xiǎn)因素，構(gòu)建出血預(yù)警模型具有十分重要的意義。

3.2 性別、NIHSS評(píng)分及D-二聚體是老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素

本研究顯示性別是老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的獨(dú)立影響因素，女性發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)是男性的2.181 倍，與以往研究結(jié)果類似。一項(xiàng)Meta分析［20］顯示女性患者靜脈溶栓后功能良好率明顯低于男性患者，可能原因是雌激素可通過降低血小板激活劑1的水平來改變凝血和纖溶的平衡，血小板激活劑1是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可降低靜脈溶栓的療效。另一個(gè)可能原因?yàn)榉款澥庆o脈溶栓出血的獨(dú)立影響因素，會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)［21-23］，女性房顫患者平均年齡高于男性房顫患者，老年女性發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)更大，故老年女性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的概率更高［24］。研究顯示NIHSS 評(píng)分是靜脈溶栓后出血的獨(dú)立影響因素，NIHSS 評(píng)分越高，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)越高，WHITELEY 等［25］研究發(fā)現(xiàn)NIHSS 評(píng)分每增加1 分，發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加1.08倍，與本研究結(jié)果一致，可能是因NIHSS 評(píng)分較高的患者卒中嚴(yán)重程度越高，病變范圍越大，組織缺血程度越高，繼而會(huì)導(dǎo)致腦組織損傷面積越大，加深了血管損傷程度，導(dǎo)致血管通透性增加，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年患者血管彈性變差，更易發(fā)生血管損傷。D-二聚體是老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體越高，靜脈溶栓后發(fā)生出血的概率越高［26-31］，與本研究結(jié)果一致，分析原因可能是D-二聚體可以激活炎癥，D-二聚體的存在可以刺激單核細(xì)胞合成，釋放促炎癥細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致血腫擴(kuò)張，容易導(dǎo)致出血。

3.3 出血預(yù)警模型的預(yù)測(cè)效果本研究構(gòu)建的靜脈溶栓出血預(yù)警模型應(yīng)該是我國第一個(gè)專門針對(duì)老年缺血性腦卒中患者的，其變量包括性別、NIHSS 評(píng)分及D-二聚體，通過代入患者資料，預(yù)測(cè)患者靜脈溶栓后出血發(fā)生的概率。本研究中靜脈溶栓出血預(yù)警模型的ROC曲線下面積為0.718（0.656～0.779），與目前國際常用的靜脈溶栓顱內(nèi)出血預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)能力相當(dāng)［32-37］。現(xiàn)存的靜脈溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具主要針對(duì)顱內(nèi)出血，既往研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重顱外出血也會(huì)對(duì)患者造成不良影響甚至危及生命，發(fā)生顱外出血的患者預(yù)示其繼發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，在患者發(fā)生顱外出血時(shí)及時(shí)采取相應(yīng)措施可降低甚至避免顱內(nèi)出血的發(fā)生［38-44］，故本研究的出血結(jié)局包括顱內(nèi)出血和顱外出血，快速識(shí)別和早期干預(yù)可提高治療效果，靜脈溶栓預(yù)警模型的建立，為臨床醫(yī)護(hù)人員提供了客觀參考工具，量化患者出血風(fēng)險(xiǎn)，有利于醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的監(jiān)測(cè)，制定個(gè)性化的干預(yù)措施，如優(yōu)化臨床路徑，加強(qiáng)分級(jí)護(hù)理。本研究探討了老年急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的影響因素，發(fā)現(xiàn)性別、NIHSS 評(píng)分及D-二聚體是老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的獨(dú)立影響因素，利用影響因素構(gòu)建的出血預(yù)警模型具有良好的預(yù)測(cè)能力。本研究是單中心回顧性病例分析，在研究過程中會(huì)受到臨床資料及樣本量的限制，從而影響分析結(jié)果，未來可以采取多中心的前瞻性研究進(jìn)一步分析相關(guān)因素。