藥品標準物質規范化管理和使用探討

李 瑤，尹良軍，朱靜君，張 鵬

（1.陜西省銅川市食品藥品檢驗檢測中心，陜西 銅川727031；2.陜西省銅川市農畜產品質量安全檢驗檢測中心，陜西 銅川727031）

國家藥品標準物質是國家頒布的計量標準，是國家藥品標準的重要組成部分，是藥品檢定的重要物質基礎，是控制藥品質量必不可少的工具，是實現量值傳遞的安全載體，也是作為校正測試儀器與方法的物質標準[1]。在藥品的分析與檢驗中，標準物質的不規范貯藏與使用是偏差的來源之一，只有嚴格按使用說明書要求管理和使用標準物質，才能提高藥品檢驗結果的準確性。規范化和制度化管理及使用標準物質，在一定程度上可反映實驗室工作的高水準和高質量。為此，借鑒國際藥品標準物質的管理要求，結合工作實踐，闡述了藥品標準物質管理和使用中的常見問題及解決辦法，探索并建立了簡便、實用、科學、有效的管理程序。現報道如下。

1 建立規范化管理程序

1.1 對照品的概念和分類

明晰標準物質的概念、熟悉標準物質的分類是有效管理對照品的基礎。2020年版《中國藥典（四部）》凡例[2]中規定：國家藥品對照品系指國家藥品標準中用于鑒別、檢查、含量測定、雜質和有關物質檢查等的標準物質，但不包括色譜法中的內標物質。標準品系指用于生物檢定、抗菌藥物或生物藥品中含量或效價測定的標準物質，以效價單位（U）表示。兩者均由國務院藥品監督管理部門指定的單位制備、標定和供應[3]。

根據用途，藥品標準物質可分為5類，包括標準品、對照品、對照提取物、對照藥材、參考品[2]。常用對照品可分為以下5類：1）鑒別用，用于鑒別項下紅外、薄層色譜等；2）檢查用，用于檢查項下有關物質、溶出度、含量均勻度等，純度一般不低于99%；3）含量測定用，用于含量測定，純度應不低于99.5%；4）熔點校正用，用于校正熔點溫度計，如偶氮苯（69℃）、磺胺（166℃）、雙氰胺（210.5℃）、糖精（229℃）、酚酞（263℃）等；5）溶出度校正片，通常為水楊酸校正片，用于校正溶出儀或試驗操作技術。

1.2 采購

由實驗室標準物質管理員申報標準物質采購計劃，質量管理科負責購買。標準物質管理員應具有藥學或分析專業知識，熟悉標準物質的性質、貯存條件、實驗室質量管理程序。管理員一般應在第4季度清查標準物質使用情況，對下年度的需求量進行預測，并制訂采購計劃。國內購買應首選國家標準計量主管部門批準、頒布并授權生產的標準物質，可直接從中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）郵購，也可在被授權的二級供應商處購買。若確因工作需求要購買進口標準物質時，一定要對經銷商的資質進行評估[4]。2015年版《中國藥典》涉及藥品標準物質1 019種，中檢院可提供997種（97.84%）；2020年版《中國藥典》涉及藥品對照品4 980種，中檢院可提供4 298種（86.31%）。

1.3 驗收入庫

專人驗收：科室標準物質管理員負責接收和驗收標準物質。

外觀驗收：對新購回的標準物質首先應進行外觀驗收。管理員要認真復核與購買單的一致性，核對名稱、適用范圍，退回不符合要求者，驗收符合要求者。檢查外包裝密封是否完好，有無破損與泄漏。檢查瓶貼標簽、證書、標識是否清楚，物理性質是否正確，生產日期、效期、純度是否滿足試驗條件，貯存條件有無特殊要求[5]。退回外觀驗收不合格者，驗收合格者填寫對照品入庫入賬記錄，此賬目可參考固定資產管理賬目，一品一賬。首頁編寫品種登記目錄，內頁1個品種1頁賬目。填寫內容包括購進日期、品名、批號、編號、收入數量、來源、效期及存放地點，之后方可入庫。做好紙質賬目的同時可設置Excel電子表格賬目，以方便查詢。

技術性驗收：1）采用不同標準物質間相互比對的方法，如不同制造商、同一制造商的不同批號，用一級標準物質對二級標準物質進行核查；2）通過實驗室間比對確認量值；3）送至有資質的校準機構進行校準；4）測試樣品時插入對照品溶液，采用間隔回測的方法；5）測試近期參加過水平測試結果滿意的樣品、檢測足夠穩定的不確定度與被核查對象相近的實驗室質量控制樣品，采用t檢驗法進行確認[6]。技術性驗收合格者可正常使用，不合格者可視情況降級使用，并備注好該品種、該批號，以供下次購買參考。

1.4 分類貯存

貯存條件：2020年版《中國藥典（四部）》其他通則項下0291國家藥品標準物質通則，第五條“國家藥品標準物質的儲存”規定，“國家藥品標準物質的儲存條件根據其理化特性確定。除另有規定外，國家藥品標準物質一般在室溫條件下儲存”。因此，標準物質一般存放于干燥、陰涼、避光的常溫環境中，特殊品種應按瓶貼標簽或證書要求妥善保存，如維生素E需避光低溫保存，某些批號的輔酶Q10需冷凍保存等。

貯存方式：檢測實驗室內設置專區有序存放標準物質，該區域應標識清楚、明顯。由管理員編制存放目錄，按類別分為一般化學對照品、抗菌藥物、中藥對照品、對照藥材、麻精毒放、英國政策化學家實驗室（LGC）雜質、體外診斷標準品、標準溶液等大類分柜保存。每柜可另設分區，選擇查找方便、快速的方法分區域保存，建議以中文名首字母順序擺放。

貯存期限：要注意標準物質的使用期限，過期、變質的不宜使用。對于中檢院不再保障其效值的標準物質批號，使用前應對其做好評估，且開瓶后建議一次性用完，以免開瓶后長期不用，一經打開即應在開封標簽上注明開啟日期、開啟人和有效期[7]。同時，重復使用過程中應盡量避免標準物質的分解、污染或吸潮，盡量使用稱量紙條稱量，使用完畢立即用封口膜封存，并按規定儲存。

1.5 正確使用

標準物質使用原則：標準物質使用原則為節約成本，杜絕浪費，減少誤差，稱樣量的差異應能保證更低的相對誤差，實際工作中用精度為萬分之一的天平精密稱定10 mg標準物質，就能滿足普通藥品含量測定的穩定性和重復性需求；標準物質使用后，應及時記錄，包括使用日期、使用批號、使用數量、使用人，同時在Excel電子表格賬目上下賬。

正確開啟：很多標準物質置玻璃安瓿中保存，啟開時必須嚴格防止玻璃屑掉入瓶中。正確操作方法如下：輕微振敲安瓿，盡量使內容物聚集于底部，砂輪切割幾圈后，平置或頭部略向下斜置安瓿，帶好防護手套，雙手拇指頂住頸部發力，注意拇指與食指不要捏得過緊，以免捏碎頭部。啟開安瓿后，將安瓿稍許向下傾斜，輕微振敲，因玻璃屑較重，若混入內容物中，可將其振出。

嚴格密封：使用后，應嚴格密封，或轉移至經105℃烘干后并置干燥器中冷卻至室溫的西林瓶中密封，置干燥器中，某些品種應按使用說明再置冰箱中冷藏。對于易吸潮的標準品、對照品，如奧美拉唑等用于含量測定，啟開后應立即使用，剩余部分可再次用于鑒別，建議不再用于含量測定；對于引濕性較弱、穩定性良好的品種，如氯霉素等啟開后若保存得當，可用于含量測定，使用時間視儲存條件而定，必要時做期間檢查[8－11]。

保證藥品檢驗結果量值的可溯源和準確性，標準品溶液應制訂貯存期限并進行相應驗證：標準物質溶液一般貯存于2～8℃冰箱中，其間隔時限可根據其具體特性來確定[12]。按照藥品質量標準，配制標準物質溶液，計算濃度，按質量標準進行正常產品檢驗。待標準物質溶液放置到期限（通常根據穩定性確定為3 d、7 d、1個月等），按照藥品質量標準，新配制的標準物質溶液（按藥品質量標準進行檢測）計算含量；同時，將舊的標準物質溶液（當做產品）按藥品質量標準進行檢測，并計算含量。相對偏差不大于1.0%，表明標準物質溶液穩定，期限內可用于檢驗；依此，繼續重復確定標準品的具體貯存時間[13]。

標準物質期間核查：已開封使用的標準物質要定期進行期間核查，核查方法可參考技術性驗收方法。本實驗室常用的方法為將需要做期間核查的標準物質與新開封的標準物質進行比對，采用藥典檢測方法或標準曲線法，計算其含量。采用t檢驗法雙側檢驗判斷期間核查與標準證書賦值的符合性。查t分布表，t0.05與t0.02自由度為n－1。若t≤t0.05說明該標準物質的核查結果與標準值無顯著差異，可正常使用；若t0.05＜t≤t0.02說明該標準物質的核查結果與標準值稍有差異，可疑，需采取其他方法再次核查；若t＞t0.02說明該標準物質的核查結果與標準值有顯著差異，不能正常使用，或降級或銷毀[14]。

1.6 清庫銷毀

標準物質管理員以固定頻次登錄國家標準品網站，對即將失效、停用品種名單及批號，執行清庫銷毀程序或采取重新驗證其特性量值及適用性，本著節約的原則，或可降級使用。

2 存在的問題及對策建議

2.1 存在的問題

對照品與標準品混用：對照品與標準品是2個不同的概念，藥典凡例中已作出明確定義，“對照品系指用于鑒別、檢查、含量測定和校正檢定儀器性能的標準物質”。文獻中常將兩種概念混淆，認為對照品就是標準品，是一種物質兩種提法而已，造成錯誤的原因是有的藥品既有對照品，又有標準品。如當用微生物法測定頭孢克洛效價時使用頭孢克洛標準品，采用高效液相色譜（HPLC）法或紫外分光光譜（UV）法測定時，以頭孢克洛作對照品；非那西丁當用作熔點校準物質時用熔點標準品，測定含量時用對照品。即使是同一種物質的標準品和對照品，其規格、標定方法及用途都是不同的。

將標準物質不用于標定的測定方法：盡管同一批對照品不同標定方法的含量有很好的相關性，但并不完全相同，有時差異會很大。如英國Glaxo公司提供的頭孢呋肟酯對照品，HPLC法標定為96.9%，供含量測定用；UV法為98.8%，供溶出度測定用。藥典凡例明確規定，中檢院所發對照品僅用于正文中所規定的分析方法。但由于中檢院提供的對照品使用說明書不夠詳盡，大多無對照品質量要求及標定方法；藥典中也常存在對照品的問題，如常將含量測定用的標準物質用于溶出度檢查，而含量測定方法與溶出度分析方法又不同，使用混亂，導致結果偏差。

2.2 對策建議

應嚴格按說明書使用對照品：一般情況下，供鑒別、檢查用的標準物質不能用于含量測定。使用紅外鑒別用的標準物質時應注意樣品晶型上的差異，必要時可采用相同的方法對樣品和標準物質重結晶。如氨芐西林鈉具有多種晶型，可用丙酮對樣品和標準物質重結晶后測定，以確保二者晶型和紅外光譜圖一致。

應采用適宜方法測定標準物質水分含量：除另有規定外，標準物質使用時應采用適宜的方法測定其水分含量，應按干燥品（或無水物）進行計算后使用，否則會造成含量測定結果偏高。對于熱穩定的標準物質，可按瓶簽說明直接干燥后使用；對于熱不穩定的標準物質，可同時另取1份作干燥失重，扣除水分后使用。此外，標準物質若含有結晶水或鹽基，使用時應換算[15]。

以中檢院提供的標準物質為法定對照品：以法定標準物質作對照標化的原料可稱為二級對照品或工作對照品[16]。藥品生產單位為節約成本，可使用工作對照品進行日常檢驗，但市場監督管理部門下屬的藥品檢驗所必須使用法定對照品，這樣出具的檢驗報告書才具有法律效力。

加強貴細對照品的使用及保存管理：實驗室使用的大部分對照品都很昂貴，如大部分的雜質對照品，如硫酸長春地辛對照品還不好買，如果按標準管理方法，開啟后一次性使用，顯然難以實現。應評估對照品開瓶后穩定性研究的方案，如1支對照品用5次，大概1個月用完，開瓶后的穩定性既要考慮化合物性質，又要關注實際使用中是否發生變化，還要定量稀釋成濃溶液，分裝保存，并研究其穩定性[17]。

加強特殊管理對照品（精神類、麻醉類、毒性類、放射類）的管理：精神類、麻醉類、毒性類、放射類特殊管理對照品應按國家《特殊藥品管理辦法》管理，在驗收、領用、銷毀時雙人簽字、發放、下賬。

3 結語

藥品標準物質規范化管理和使用是為了指導標準物質管理員和使用者嚴格按規范操作，便捷查詢標準物質庫存，試驗時使用放心，購買時目標明確，保障管理全過程完整、透明、可追溯。Excel電子賬目的動態監測可避免重復購買或中途停止試驗等待標準物質到貨的情況發生，造成不必要的浪費，或影響檢驗工作的正常開展，不僅能提高檢驗效率，還可最大限度地保證藥品檢驗檢測數據的準確、可靠、真實、有效[18－20]。