益生元/益生菌制劑治療兒童功能性便秘的研究進展

楊寅卓 張 艷 陳 麗

甘肅中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院，甘肅蘭州 730000

便秘是目前常見的胃腸型疾病之一，影響著10%～15%的人口，給人們的生活帶來了很大的困擾[1]。根據(jù)病因可以將便秘分為兩類，分別是器質(zhì)性便秘（organic constipation，OC）和功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）。其中，F(xiàn)C是臨床上常見的胃腸型疾病。按照羅馬Ⅳ型標準又可將其分為四個亞型：①功能性便秘；②伴有便秘的腸易激綜合征；③阿片類藥物誘導的便秘；④功能性排便障礙，包括排便推進不足和協(xié)同排便障礙[2]。

兒童健康是關乎一個國家國民生計的大問題。研究顯示，我國FC的患病率為4%～6%，在我國城市兒童中的平均患病率約為12.8%[3]。由于居民生活水平的提高，兒童的膳食結構發(fā)生了很大的改變，高脂肪食品的攝入比例逐漸增加和膳食纖維的攝入比例逐漸減少，進一步導致了兒童便秘比例的升高。有關研究還表明，這些兒童時期便秘者有近一半會一直持續(xù)到成年，這嚴重的影響了他們的學習和生活，并且對健康造成了很大的困擾[4-5]。目前，F(xiàn)C的病因和發(fā)病機制在臨床研究中還尚未定論，對于FC的治療方案也沒有統(tǒng)一的認識。但是已有研究表明FC與腸道菌群紊亂有一定的相關性，通過應用益生元/益生菌這類微生物制劑改善腸道菌群，從而治療FC的療法也廣泛應用到了臨床治療之中。但是目前關于此類研究大多數(shù)都是針對成年人，在兒童方面的研究并不是很多。因此，本文從腸道菌群與FC的關系，益生元/益生菌制劑對于FC的作用機制的研究出發(fā)，進一步對這些微生物制劑治療兒童FC療效的研究進展做一綜述。

1 腸道菌群與FC的關系

1.1 人體正常腸道菌群

在人體中，胃腸道可以比作一個巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，它包含了數(shù)萬億的細菌。據(jù)研究調(diào)查顯示，人類糞便微生物宏觀基因組的綜合目錄已確定了990萬個基因組[6]。數(shù)十億年間哺乳動物和微生物之間的相互進化、相互依賴，導致腸道微生物與機體早已形成密不可分的關系。人體正常的腸道菌群可以分為有益菌、中性菌和有害菌，在正常情況下各類菌種保持著一定的動態(tài)平衡。它們不僅可以作為宿主的生物屏障阻礙致病微生物對機體的侵害，其本身及其代謝產(chǎn)物也可以參與機體的生理活動，在維生素、微量元素的吸收代謝中起著重要作用[7-8]，因此腸道菌群也被稱作“被遺忘的器官”。

1.2 FC患者的腸道菌群

正常人群的腸道菌群一般保持著動態(tài)平衡的狀態(tài)，腸道菌群失調(diào)后會對人體的健康造成諸多的不利影響，如造成肥胖、糖尿病和胃腸道疾病等慢性疾病[9]。已有研究表明，F(xiàn)C患者的腸道菌群分布與正常人群相比有明顯的差異，主要表現(xiàn)在常見有益菌（雙歧桿菌、乳酸菌等）數(shù)量減少和潛在致病菌（產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸球菌、腸桿菌等）數(shù)量增多[10]。林菲菲等[11]的研究選取了80例兒童FC患兒作為研究組，30例健康兒童作為對照組，比較兩組腸道菌群的差異，結果顯示研究組患兒腸道內(nèi)的乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯少于對照組，對照組兒童的大腸埃希菌數(shù)量明顯多于研究組，同時重度組患兒的乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量也明顯少于對照組。Khalif等[12]通過對57例FC患者的糞便菌群分析，發(fā)現(xiàn)患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌濃度顯著降低，而潛在致病細菌和真菌的濃度則有所增高。這些研究都顯示出了FC患者的腸道菌群與健康人群有差別，腸道菌群的改變和FC也存在一定的相關性。

2 益生元/益生菌制劑治療FC的機制

2.1 益生元

益生元是一類無法被宿主機體吸收，但卻能選擇性的促進腸道有益菌增殖代謝并改善宿主健康的有機物質(zhì)，包括菊粉、乳果糖、螺旋藻等。目前，在治療FC的過程中主要運用乳果糖作為滲透性緩瀉劑發(fā)揮作用，除了其高滲的特點，它的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸還可以降低腸道pH，增加腸道內(nèi)滲透壓，從而使腸道內(nèi)的含水量增加，降低糞便硬度，從而緩解排便障礙[13]。有相關研究運用乳果糖治療成年FC和小兒FC，結果都顯示出了乳果糖能夠很好的改善便秘癥狀，提高患者生活質(zhì)量[14-15]。另外還有研究表明，乳果糖能夠發(fā)揮其益生元效應，調(diào)節(jié)FC患者的腸道菌群，增加有益菌的數(shù)量，通過改善腦-腸軸的異常，從而緩解患者便秘的癥狀[16]。

2.2 益生菌

益生菌是一類活的非致病微生物，它可以改善機體微生態(tài)平衡，尤其是胃腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境。而益生菌制劑則是由對機體有益的非致病微生物制成的一類制劑，有調(diào)節(jié)機體微生態(tài)平衡，促進機體健康的作用[17]。目前在臨床上，益生菌制劑憑借其安全高效的特點，被廣泛的運用于FC的治療。對益生菌治療FC可能存在的作用機制，本文將從以下三個方面進行探討。

2.2.1 益生菌直接改變腸道菌群 已有大量研究表明[10-12]，F(xiàn)C患者的腸道菌群與正常人群的腸道菌群存在明顯差異。對FC患者應用益生菌制劑治療，能夠直接補充其腸道有益菌的數(shù)量，改善FC患者腸道菌群失調(diào)的問題。一項研究顯示[18]，在16S-rRNA數(shù)據(jù)分析下慢性FC患者腸道菌群中Prevotella9菌屬的豐度低于正常人群，而Escherichia-Shigella菌屬的豐度則高于正常人群。在應用益生菌制劑治療一段時間后，慢性FC患者的Prevotella9菌屬豐度有所增長，Escherichia-Shigella菌屬豐度也出現(xiàn)顯著的降低。

2.2.2 益生菌代謝產(chǎn)物作用 益生菌可通過代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸、膽汁酸等多種有機酸，各種有機酸作用于腸壁來降低腸道內(nèi)pH，并調(diào)節(jié)胃腸蠕動和胃腸功能[19]。其中雙歧桿菌能夠分解腸道內(nèi)寡糖，產(chǎn)生丁酸、乙酸、丙酸等有機酸，改善腸道蠕動，減少排便時間。此外雙歧桿菌還可以產(chǎn)生大量的揮發(fā)性脂肪酸，抑制需氧性有害菌的過度增殖，從而調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡[20]。乳酸菌可以發(fā)酵腸道內(nèi)的碳水化合物產(chǎn)生大量乳酸。有研究顯示[21]，乳酸與人體健康有著密切的聯(lián)系，它與雙歧桿菌對腸道菌群改善作用類似，都可以促進有益菌增殖，減少有害菌的生長。

2.2.3 益生菌對腦-腸軸作用 目前有研究顯示，胃腸道、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向相互作用[22]。腸道菌群與神經(jīng)肽和胃腸激素的產(chǎn)生有關。其中，5-羥色胺和血管活性腸肽與腸道菌群關系密切，前者可以收縮胃腸道平滑肌，后者在胃腸道中起舒張平滑肌的作用。一項研究顯示[23]，產(chǎn)芽孢梭菌能夠在腸道中促進嗜鉻細胞分泌5-羥色胺，從而促進腸道蠕動。也有動物實驗表明[24]，雙歧桿菌可以誘導大鼠的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺的水平升高。而FC患者在接受益生菌治療后，5-羥色胺的分泌增多，腸道動力也得到了改善[25]。

3 益生元/益生菌制劑治療兒童FC的療效

如前所述，腸道菌群紊亂與FC患病存在著密不可分的關系。因此，研究改善腸道菌群從而治療FC的方法尤為重要。現(xiàn)今已有大量研究表明，應用益生元/益生菌制劑治療兒童FC能夠較好的改善患兒的腸道菌群，緩解便秘的癥狀。對益生元/益生菌制劑的療效，本文將從以下兩方面進行探討。

3.1 益生元制劑治療兒童FC的療效

在國外一項系統(tǒng)評價與meta分析的研究中[26]，短鏈β-果糖補充劑能夠顯著改善排便頻率，從而對胃腸道功能產(chǎn)生積極的作用。Closa-Monasterolo等[27]在2～5歲的FC患兒中評價菊粉類果糖的治療效果，結果顯示與對照組相比觀察組患兒的大便軟化率明顯更高。在國內(nèi)的研究中，羅真東等[28]運用小麥纖維素聯(lián)合乳果糖治療兒童FC，將107名FC患兒隨機分為實驗組和對照組，觀察兩組便秘癥狀評分與不良反應的差異。結果顯示兩組患兒在便秘癥狀評分上具有明顯差異，但在不良反應的發(fā)生情況上兩組的差異卻并不明顯。王紅等[29]在評價乳果糖口服液治療兒童FC臨床療效的研究中，也有相同的結果。

3.2 益生菌制劑治療兒童FC的療效

在馮南南[30]的研究中，將92例兒童FC患兒隨機分成甲乙兩組，給甲組患兒采取益生菌制劑聯(lián)合乳果糖的治療方案，從而探索益生元/益生菌制劑治療兒童FC的療效。結果顯示，甲組患兒相對于乙組排便時間更少，并且在停藥四周后甲組的復發(fā)率明顯低于乙組。鄧孝智等[31]將FC患兒分為治療組和對照組，分別給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合乳果糖和乳果糖口服液治療，結果治療組的總有效率顯著高于對照組，且治療組的復發(fā)率也低于對照組。季施燕等[32]為探討羅伊氏乳桿菌輔助治療兒童FC的療效與安全性，以FC患兒為研究對象開展了一項多中心的試驗研究。經(jīng)過分組治療并隨訪一段時間后，結果顯示觀察組患兒的治療有效率明顯高于對照組和低劑量組，同時觀察組患兒在糞便性狀評分、排便困難評分及復發(fā)率等多項指標均低于對照組和低劑量組，這也證明了益生菌制劑在治療兒童FC時療效較好，安全性較高的特點。李豪等[33]針對雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療兒童FC的臨床療效納入9篇前瞻性研究做了一項meta分析，結果顯示雙歧桿菌三聯(lián)活菌與常規(guī)治療藥物聯(lián)用可以明顯提高兒童FC的總體療效，并且能夠有效的降低復發(fā)率。

雖然以上研究均顯示出益生元/益生菌制劑對于治療兒童FC具有很好的療效，但關于此類制劑療效的爭議仍然存在。王俊麗等[34]的meta分析顯示，益生菌制劑應用于FC患兒的治療并沒有明顯改善大便頻次、大便時長、瀉藥頻次等便秘的癥狀，并且益生菌制劑對于FC患兒沒有明顯的治療效果。同年王小蕾等[35]的meta分析研究也顯示出了同樣的觀點。這些研究之間的爭議都體現(xiàn)出了目前益生元/益生菌制劑雖應用于臨床治療兒童FC，并取得了一定的療效，但尚未有確切的定論去證明益生元/益生菌制劑在治療兒童FC中是否真正可靠。因此，關于應用益生元/益生菌制劑治療兒童FC的療效還需進一步的研究。

4 結語

兒童FC作為現(xiàn)階段影響兒童健康的重大問題之一，應該得到社會的重視。綜合本文發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與兒童FC有著很密切的關系。因此應用益生元/益生菌制劑改善腸道菌群，治療FC是很有必要的。盡管這一療法在臨床療效方面還存在一定爭議，但這可能是由于現(xiàn)如今大量研究都只是關注成人和老年人群體，而關于兒童方面的研究還不夠充足。所以導致有些meta分析的研究顯示益生元/益生菌制劑在治療兒童FC并沒有明顯的效果。基于此，臨床研究更應重視兒童FC的問題，仍需開展大量的試驗研究進一步論證這一療法是否真正可靠。