DTNBP1 基因多態(tài)性與精神分裂癥的研究進展

周 岑 王冬思 王曉東 韓彥龍 王春濤△

1）牡丹江醫(yī)學(xué)院生物學(xué)教研室，黑龍江 牡丹江157011 2）牡丹江醫(yī)學(xué)院生物學(xué)教務(wù)處，黑龍江 牡丹江157011

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）是一類高度遺傳、慢性且嚴(yán)重的精神疾患，終生患病率約為1%，遺傳率高達(dá)80%～85%，該病的發(fā)生主要受到遺傳、環(huán)境等風(fēng)險性因素的影響［1］。精神分裂癥的臨床癥狀主要表現(xiàn)為思維、知覺、情感、行為等多方面的障礙及與精神活動的不協(xié)調(diào)，并伴有社會功能的嚴(yán)重下降；該病遺傳異質(zhì)性極強，以認(rèn)知功能障礙為主的患者預(yù)后較差［2］，會出現(xiàn)持續(xù)且明顯的精神異常，病情反復(fù)、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來長期且異常沉重的負(fù)擔(dān)。目前，以神經(jīng)遞質(zhì)假說為主的精神分裂癥發(fā)病機制研究廣受關(guān)注，與多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的肌營養(yǎng)不良短小蛋白結(jié)合蛋白1（dystrobrevin binding protein 1，DTN?BP1）基因成為重點研究對象。DTNBP1基因編碼dys?bindin-1蛋白，其與大腦發(fā)育密切相關(guān)［3］，不僅具有調(diào)控興奮性神經(jīng)元活性、神經(jīng)元間信號傳導(dǎo)的功能，還在突觸形成、突觸間化學(xué)信號傳遞及突觸活動中發(fā)揮重要作用［4-6］。已有研究證實，DTNBP1基因是精神分裂癥的易感基因之一［7-8］，其單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）的遺傳變異形式豐富且數(shù)量眾多，被廣泛應(yīng)用于關(guān)聯(lián)研究當(dāng)中。本文主要就DTNBP1基因在不同地區(qū)、人群中與精神分裂癥易感性之間的關(guān)聯(lián)做一綜述，以期為精神分裂癥的病因?qū)W、發(fā)病機制研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 DTNBP1基因與精神分裂癥易感性的關(guān)聯(lián)研究

精神分裂癥屬于多基因遺傳病，其易感性即患病的風(fēng)險由遺傳基礎(chǔ)所決定，眾多易感基因通過加性效應(yīng)促進精神分裂癥的發(fā)生。現(xiàn)階段，已通過全基因組掃描和候選基因研究等方法，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的大量易感基因，其中DTNBP1 基因作為研究最為廣泛的易感基因之一，受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。國外研究大多選擇獨立樣本進行試驗，不僅在伊朗地區(qū)的高加索人群中發(fā)現(xiàn)，DTNBP1 基因的rs2619539位點的基因型、等位基因頻率分布在病例組和對照組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且AC、AG單倍型與精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)［9］；還在意大利地區(qū)的高加索人群中發(fā)現(xiàn)，AA 和CA 單倍型更易傳播給病情嚴(yán)重且持續(xù)的患者［10］。除此之外，在韓國亞裔人群中，DTN?BP1 基因的ACCC 和ACTA 單倍型則會對精神分裂癥產(chǎn)生顯著的保護作用，這種單倍型分布差異主要是由rs760761 和rs2619522 位點所造成的［11］。除發(fā)現(xiàn)單倍型的關(guān)聯(lián)外，還觀察到DTNBP1 基因的rs1997679、rs9370823、rs9370822和rs4236167位點與澳大利亞人群精神分裂癥患者相關(guān)［12］，且位于該基因3’區(qū)域的rs875462、rs760666 和rs7758659 位點也會導(dǎo)致歐洲、非裔美國人群患精神分裂癥的風(fēng)險增高［13］。除上述基于獨立樣本的關(guān)聯(lián)研究得到陽性結(jié)果外，基于家系所展開的研究同樣得出DTNBP1基因可作為精神分裂癥易感基因的結(jié)論。KIROV等［14］在保加利亞地區(qū)招募488 個精神分裂癥核心家系參與試驗，發(fā)現(xiàn)在rs3213207 和rs2005979 位點處發(fā)生的變異會更易傳遞給患者，且有6個單倍型與精神分裂癥之間存在關(guān)聯(lián)。VAN等［15］在268個高密度愛爾蘭精神分裂癥家系中進行研究后也發(fā)現(xiàn)，DTNBP1基因的單倍型與精神分裂癥易感性密切相關(guān)，在此基礎(chǔ)上，RILEY 等［16］在大樣本量的關(guān)聯(lián)研究中同樣得出DTNBP1 基因與愛爾蘭人精神分裂癥之間存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論。但MORRIS 等［17］并未發(fā)現(xiàn)DTNBP1 基因與愛爾蘭地區(qū)精神分裂癥的易感性相關(guān)。此外，在澳大利亞、印度、斯堪的納維亞、德國和韓國等地區(qū)進行的基于無關(guān)獨立樣本的關(guān)聯(lián)研究也并不支持DT?NBP1 基因會對精神分裂癥的易感性發(fā)揮作用［18-21］。YE 等［22］發(fā)現(xiàn)DTNBP1 基因的rs4715986 位點是導(dǎo)致漢族人群偏執(zhí)型精神分裂癥的風(fēng)險性因素。其他國內(nèi)研究也多以大樣本量家系為研究對象，LI 等［23］對683 個中國四川地區(qū)的核心家系進行研究并觀察到DTNBP1 基因的rs3213207 和rs2619528 位點與漢族人群精神分裂癥密切相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與蘇格蘭人群之間存在陽性關(guān)聯(lián)，提示精神分裂癥作為一種異質(zhì)性極強的疾病，會因人群差異產(chǎn)生不同關(guān)聯(lián)結(jié)果。TANG等［24］也得出DTNBP1基因會對上海、西安精神分裂癥核心家系產(chǎn)生影響的結(jié)論。但對中國臺灣693 個核心家系展開的關(guān)聯(lián)研究卻未發(fā)現(xiàn)該基因與精神分裂癥之間存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)［25］。上述試驗所出現(xiàn)的這種關(guān)聯(lián)結(jié)果并不一致的現(xiàn)象，可用樣本存在遺傳背景或風(fēng)險等位基因效應(yīng)差異、DTNBP1基因位點存在多個風(fēng)險等位基因或不同單倍型與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)這些原因來解釋。

2 DTNBP1基因與精神分裂癥臨床癥狀的關(guān)聯(lián)研究

精神分裂癥作為一種嚴(yán)重的精神疾患，其臨床癥狀復(fù)雜多樣，通常采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進行判定，信效度佳［26］。目前，多以陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙等核心癥狀為研究內(nèi)容開展關(guān)聯(lián)研究。

2.1 DTNBP1基因與陽性癥狀 精神分裂癥陽性癥狀的特點是患者常表現(xiàn)出幻覺、妄想、知覺障礙、偏執(zhí)或持續(xù)性離奇行為等癥狀［27］，其中知覺障礙的患者又會表現(xiàn)出不同程度的幻聽、幻視、幻嗅和幻味［28］。現(xiàn)階段，DTNBP1基因與精神分裂癥陽性癥狀之間的關(guān)聯(lián)研究還未深入，僅在韓國亞裔、中漢、澳大利亞和愛爾蘭人群中有所研究。在亞洲人群中的研究［29］發(fā)現(xiàn)，DTNBP1基因的rs1011313和rs3213207位點所構(gòu)建的AA 單倍型在韓國亞裔人群中對精神病性陽性癥狀具有保護作用，能使患者出院時PANSS 總分及陽性癥狀得分有所降低；但在中國漢族人群中，rs9464793位點處攜帶有GG基因型則會增加精神分裂癥陽性癥狀得分［30］，表明該基因確實會對精神分裂癥的陽性癥狀產(chǎn)生一定的影響。CHEAH 等［31］則在澳大利亞人群中發(fā)現(xiàn)，DTNBP1基因的rs4236167、rs1997679 和rs9370822 位點分別與一般或特殊類型的幻聽、幻視以及幻嗅之間存在關(guān)聯(lián)，該研究結(jié)果可作為DTNBP1 基因調(diào)控谷氨酸、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)在腦視覺、聽覺區(qū)域發(fā)揮作用的證明。但對愛爾蘭人開展的關(guān)聯(lián)研究卻未獲得一致結(jié)果，即DTNBP1基因多態(tài)性并不是導(dǎo)致精神分裂癥陽性癥狀出現(xiàn)的主要原因［32］。鑒于與陽性癥狀的關(guān)聯(lián)研究仍未深入

且結(jié)果尚不一致，存在出現(xiàn)假陽性結(jié)果的可能性。在后續(xù)研究過程中，納入精神功能異常亢進、妄想和言語失控等陽性癥狀核心指標(biāo)，對進一步評估DTN?BP1基因與精神分裂癥陽性癥狀之間的關(guān)聯(lián)是很有必要的。

2.2 DTNBP1基因與陰性癥狀 精神分裂癥以陰性癥狀為主的患者會出現(xiàn)情感淡漠、注意力難以集中或思維言語障礙等表現(xiàn)［33］，精神活動趨于衰退。陰性癥狀的出現(xiàn)與前額葉皮層多巴胺相對缺乏或5-羥色胺（5-HT）釋放過多有關(guān)［34］，且與認(rèn)知功能密切關(guān)聯(lián)，陰性癥狀越嚴(yán)重，則認(rèn)知功能損害越明顯，提示腦損害可能是兩者發(fā)生的潛在原因［35］。DEROSSE等［36］在高加索人群中進行試驗，發(fā)現(xiàn)DTNBP1 基因的CTCTAC 單倍型不僅與精神分裂癥、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)，還會導(dǎo)致嚴(yán)重的陰性癥狀發(fā)生。兩項在愛爾蘭人群中展開的關(guān)聯(lián)研究也獲得了陽性結(jié)果，不僅發(fā)現(xiàn)DTNBP1基因的6種單倍型更易傳遞給陰性癥狀顯著的患者［37］，還觀察到攜帶有CAT 單倍型的患者陰性癥狀得分更高［38］，均對該基因與精神分裂癥陰性癥狀之間的關(guān)聯(lián)進行驗證。除觀察到單倍型與陰性癥狀之間的關(guān)聯(lián)外，還發(fā)現(xiàn)DT?NBP1基因的rs3213207位點與挪威人群精神分裂癥陰性癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［39］；rs2619528 和rs2619522 位點也與芬蘭歐羅巴人群精神分裂癥患者的陰性癥狀及認(rèn)知障礙存在關(guān)聯(lián)［40］。國內(nèi)對陰性癥狀開展的關(guān)聯(lián)研究還未深入，僅SUN等［41］發(fā)現(xiàn)DT?NBP1基因的rs2619539位點的CG基因型與自主性、談話流量缺乏等陰性癥狀相關(guān)。精神分裂癥的陰性癥狀與認(rèn)知損害之間相互影響，可能存在同源性病理基礎(chǔ)。在上述試驗中，DTNBP1基因不僅與陰性癥狀相關(guān)，還對認(rèn)知功能產(chǎn)生了相應(yīng)的影響，提示在后續(xù)試驗過程中，可將陰性癥狀和認(rèn)知損害作為指標(biāo)同時研究。

2.3 DTNBP1基因與認(rèn)知功能障礙 精神分裂癥認(rèn)知功能障礙涉及記憶力、注意力、信息整合能力或視覺廣度等多個認(rèn)知領(lǐng)域［42］，會在其他癥狀之前表現(xiàn)，并遷延整個病程，與整體預(yù)后水平相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的日常生活和就業(yè)能力［43］。現(xiàn)階段DTNBP1 基因多態(tài)性與記憶力之間的研究出現(xiàn)較多陽性結(jié)果，VA?RELA-GOMEZ等［44］和HASHIMOTO等［45］分別在西班牙精神分裂癥患者和日本亞裔健康人群中進行試驗，均得出DTNBP1 基因的rs2619539 位點與記憶力相關(guān)的結(jié)論，充分證實該基因會對記憶能力產(chǎn)生影響。此外，在馬來人中，TAN等［46］也觀察到rs2619522和-1438G/A位點與精神分裂癥患者的短期言語記憶相關(guān)。與此同時，DTNBP1基因與其他認(rèn)知領(lǐng)域障礙之間的關(guān)聯(lián)研究也在不斷開展，在德國高加索人群中發(fā)現(xiàn)，rs909706位點與持續(xù)注意力、視空間障礙顯著相關(guān)［47］；BAEK［48］和STEFANIS［49］等也分別在韓國亞裔、希臘人群精神分裂癥患者中得出DTNBP1 基因的rs760761位點與注意力等認(rèn)知領(lǐng)域存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論，表明DTNBP1 基因突變是導(dǎo)致精神分裂癥患者注意力、視空間等認(rèn)知領(lǐng)域特殊缺陷產(chǎn)生的可能原因之一。目前認(rèn)知功能障礙已成為研究的熱點和重點，患者認(rèn)知功能的恢復(fù)程度將直接影響疾病的預(yù)后，對患者及其家庭而言意義重大，后續(xù)應(yīng)有更多試驗來闡明DTNBP1 基因多態(tài)性對于精神分裂癥認(rèn)知功能障礙所起到的作用。

3 總結(jié)與展望

DTNBP1 基因所編碼的dysbindin-1 蛋白被證實會對大腦發(fā)育產(chǎn)生影響，并參與谷氨酸、多巴胺信號系統(tǒng)的調(diào)控過程，與精神分裂癥的易感性密切相關(guān)。現(xiàn)階段，雖已有大量研究證實該基因是精神分裂癥的易感基因之一，推動了精神分裂癥神經(jīng)遞質(zhì)假說的研究，但仍然存在許多問題：首先，精神分裂癥作為一種復(fù)雜疾病，遺傳異質(zhì)性極強，DTNBP1 基因可能僅作為眾多微效基因中的一員，與其他基因共同作用導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生，僅研究該基因難以對精神分裂癥的發(fā)病機制進行闡明；其次，關(guān)聯(lián)研究雖廣泛進行，但不同試驗的樣本納入標(biāo)準(zhǔn)不同、研究的單核苷酸多態(tài)性不同都會導(dǎo)致不同結(jié)果的出現(xiàn)。針對上述問題，應(yīng)在未來的研究過程中，選擇不同遺傳背景的參與者、擴大實驗樣本量進行病例對照研究；同時對DTNBP1 基因的分子生物學(xué)功能也要進行深入研究，探究其參與精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展的病因?qū)W機制。總之，廣泛研究DTNBP1 基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系，對于闡明精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險、臨床癥狀，構(gòu)建精神分裂癥預(yù)防、治療體系均具有重大意義。