藥物聯(lián)合血管內(nèi)Wingspan支架手術(shù)治療顱內(nèi)動脈狹窄臨床研究

王彥闊 焦淑潔 孫麗萍 王志強

1）平頂山市第二人民醫(yī)院，河南 平頂山467000 2）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

顱內(nèi)動脈狹窄為引起缺血性腦卒中（同側(cè)）發(fā)生的一個獨立并極其重要的危險因素，同時也是引起再發(fā)卒中的危險因素，其在亞洲人口中的發(fā)生率較高［1-2］。顱內(nèi)動脈狹窄可阻礙患者腦部的血液供應(yīng)，長時間的缺血缺氧造成腦組織細胞壞死，產(chǎn)生一系列的后遺癥，典型的臨床癥狀為單側(cè)肢體麻木、嘔吐、眩暈等［3］。研究表明70%的腦卒中是由腦組織缺血造成的，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，顱腦動脈狹窄患者持續(xù)釋放的氧自由基可能造成其神經(jīng)元受到損害，因此如何有效治療顱內(nèi)動脈狹窄、調(diào)節(jié)預(yù)后成為重要的課題［4-5］。

雖然顱內(nèi)動脈狹窄患者在癥狀出現(xiàn)后便給予規(guī)范性的抗凝治療或抗血小板治療，但治療后的2 a 內(nèi)缺血性卒中發(fā)生的概率仍然可達38.2%［6-7］，且當(dāng)顱內(nèi)動脈狹窄程度＞70%時，藥物治療后再度發(fā)生狹窄的概率極高。目前臨床治療顱內(nèi)動脈狹窄的方法中較為廣泛使用的是血管成形術(shù)，雖能有效防治缺血性腦卒中，降低病死率，但其并發(fā)癥，如血栓形成、高灌注綜合征及手術(shù)期間的動脈內(nèi)膜撕裂等都對手術(shù)預(yù)后造成嚴重影響［8］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)更新，顱內(nèi)支架置入可有效重建發(fā)生狹窄處的血管，改善患者腦血流量，降低腦血管狹窄程度，達到治療的效果［9-10］。目前，臨床常用的支架包括Apollo支架、Solitaire支架和Wingspan支架［11］，其中Wingspan支架于2005年首先在美國上市應(yīng)用，其具有貼壁性好、柔順序好的優(yōu)點。有研究表明其治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者成功率可達98%，表明Wingspan 支架治療顱腦動脈狹窄是安全有效的，療效不遜于藥物強化治療［12］。但部分研究指出，Wingspan 支架治療后再狹窄發(fā)生率高，LEVY等［13］研究顯示再狹窄率高達29.7%。

為進一步驗證Wingspan支架治療顱腦動脈狹窄患者臨床療效，并有效控制術(shù)后再狹窄率，本次研究評價藥物聯(lián)合血管內(nèi)Wingspan支架手術(shù)治療顱內(nèi)動脈狹窄的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于平頂山市第二人民醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一人民醫(yī)院2011-03—2014-03 確診的168 例顱內(nèi)動脈狹窄患者。納入標準：（1）癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的動脈狹窄率＞50%；（2）癥狀性的優(yōu)勢椎動脈的動脈狹窄率＞50%（或合并對側(cè)椎動脈閉塞）；（3）腦梗死或TIA 患者的診斷符標準符合第四屆腦血管病學(xué)會制定的標準（1995 年），美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤4 分；（4）年齡＞40 歲；（5）患者及其家屬簽訂知情同意書；（6）研究獲得醫(yī)院倫理會的批準。排除標準：（1）患者同一支動脈血管中同時有2 處以上的重度狹窄，且不可以同時置入支架；（2）既往有顱內(nèi)出血者；（3）導(dǎo)致顱內(nèi)出血的原因可能是肌纖維不良、動脈炎、動脈夾層等患者；（4）合并顱內(nèi)動靜脈畸形、顱內(nèi)動脈瘤等其他腦血管疾病，且不能同時進行處理的患者；（5）對阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物禁忌者；（6）心、肝、腎、肺等重要器官嚴重器質(zhì)性或功能性疾病者；（7）患者沒有適合入路的血管或血管狹窄過于明顯而使成角發(fā)生改變的患者；（8）未簽署知情同意書的患者。依據(jù)隨機數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對照組各84 例（表1），2 組年齡、性別、并發(fā)癥、狹窄部分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in two groups

1.2 藥物 拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字20080078）；波立維（Sanofi Winthrop Industrie，H20130296）；立普妥（Pfizer Pharmaceuticals LLC，321000H11）；低分子肝素鈉（深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20056847）。

1.3 治療方法 對照組給予單純藥物治療拜阿司匹林、波立維與立普妥。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合血管內(nèi)Wingspan 支架手術(shù)。對照組給藥方式：拜阿司匹林150 mg/次，1次/d；立普妥20 mg/次，1次/d；波立維75 mg/次，1次/d；針對患者具體情況進行適量加減藥物用量。觀照組在藥物治療的基礎(chǔ)上采取血管內(nèi)Wingspan 支架手術(shù)。術(shù)前進行常規(guī)性的頭部CT、DSA、頸動脈彩超、CTP（全腦CT 灌注成像）等影像學(xué)檢查，對ICAS與腦血流灌注不足進行包括腦血容量圖和流量圖、達峰時間（TTP）圖等內(nèi)容的關(guān)聯(lián)分析。手術(shù)開始前3 d患者常規(guī)口服拜阿司匹林、立普妥與波立維，給予全身麻醉后進行血管內(nèi)Wingspan自膨式支架手術(shù)。經(jīng)靜脈注射3 000 U 的低分子肝素鈉以達到全身肝素化狀態(tài)。采用Seldinger技術(shù)在右側(cè)股動脈進行穿刺，并經(jīng)導(dǎo)絲導(dǎo)管交換技術(shù)將6F動脈鞘置入。根據(jù)超滑導(dǎo)絲的引導(dǎo)把6F Envoy導(dǎo)的引導(dǎo)管送達到頸內(nèi)動脈或者椎動脈頸段的遠端。到達正確位置后根據(jù)路圖的引導(dǎo)，將交換導(dǎo)絲謹慎地通過血管狹窄處，其頭端放置在狹窄動脈的遠端，將Gateway 球囊更換并跨越狹窄血管段進行球囊擴張。復(fù)查時造影檢查見狹窄改善后將球囊撤出，隨后經(jīng)導(dǎo)絲將美國Boston公司生產(chǎn)的Wingspan自膨式支架放置在血管狹窄處，準確地將動脈血管的狹窄段覆蓋，復(fù)查時造影檢查可見狹窄消失，支架成形效果滿意，將導(dǎo)管撤出，并在手術(shù)后4～6 h將股動脈鞘拔除。動脈鞘被拔除后1 h給予皮下注射4 000 U/12 h的低分子肝素鈉，持續(xù)3 d。2 組患者在接受治療的過程中低密度脂蛋白（LDL）控制在1.82 mmol/L以下或降幅＞40%；對主要的危險因素即控制血壓＜140/90 mmHg（糖尿病患者則＜130/80 mmHg）和次要的危險因素即糖尿病患者的糖化血紅蛋白＜7.0%，高膽固醇血癥患者則控制LDL＜2.5 mmol/L。囑患者戒煙、戒酒并調(diào)整生活方式。

1.4 評價標準 術(shù)后第1個月為第1次隨訪，隨后每3個月進行一次隨訪，即術(shù)后4個月、7個月、10個月、13 個月各進行一次隨訪，主要通過頭部CT、DSA/MRA、MRI 的復(fù)查觀察記錄腦梗死及TIA 復(fù)發(fā)的情況，對比2組患者腦缺血突發(fā)事件的復(fù)發(fā)率和狹窄血管的再狹窄率；同時在手術(shù)前后進行NIHSS評分，對患者神經(jīng)功能的改善情況進行評價。神經(jīng)功能改善率（%）=（治療前后的NIHSS 評分差值/治療前的NIHSS 評分）×100%，神經(jīng)功能改善率＞25%為治療有效［4］。隨訪期間無1例患者失訪或死亡。

1.5 評價指標 觀察2 組患者在每個隨訪階段中TIA或腦梗死復(fù)發(fā)情況、狹窄加重或血管再狹窄發(fā)生情況以及患者神經(jīng)功能的改善情況，同時密切關(guān)注患者治療過程中所發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療后各時間段卒中復(fù)發(fā)情況比較 觀察組隨訪過程中總的卒中發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

2.2 2 組治療后各時間段再次狹窄或狹窄加重情況 觀察組隨訪過程中總的再次狹窄或狹窄加重發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

表2 2組治療后各時間段卒中復(fù)發(fā)情況比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of stroke recurrence in each time period after treatment in the two groups ［n（%）］

表3 2組治療后各時間段再次狹窄或狹窄加重情況比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of re-stenosis or worsening of stenosis at various time periods after treatment in the two groups ［n（%）］

2.3 2 組治療后各時間段神經(jīng)功能改善情況比較2 組治療后第1 月神經(jīng)功能改善情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組神經(jīng)功能均于第4月改善明顯，各組第4 月神經(jīng)功能改善情況分別與本組內(nèi)第1 月比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；在第1月以后的各隨訪時間段，2組觀察組第4、7、10、13月神經(jīng)功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況 本次研究過程中2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)與并發(fā)癥，不影響臨床治療。

2.5 典型病例 患者 男，72歲，既往患高血壓10余年，糖尿病8 a，不規(guī)律服藥。吸煙史40 a，1包/d。1 個月前因發(fā)作性言語不利、左側(cè)肢體乏力在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“短暫性腦缺血發(fā)作”住院。經(jīng)規(guī)范抗聚、降脂及調(diào)控血壓、血糖治療仍有發(fā)作，遂轉(zhuǎn)我院。入院NIHSS 評分0 分。腦血管造影示右頸內(nèi)動段末段重度狹窄（圖1），經(jīng)與家屬溝通后行顱內(nèi)支架置入術(shù)（圖2），術(shù)后患者未再出現(xiàn)發(fā)作。

表4 2組治療后各時間段神經(jīng)功能改善情況比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of neurological function improvement in each time period after treatment in the two groups ［n（%）］

圖1 右頸內(nèi)動段末端重度狹窄術(shù)前Figure 1 Severe stenosis of the end of the internal moving segment of the right neck before surgery

3 討論

顱內(nèi)動脈狹窄是引起缺血性腦卒中的最主要原因［14］，有資料顯示顱內(nèi)動脈狹窄＞70%的患者既往有卒中或TIA病史時，其責(zé)任動脈的供血區(qū)1 a內(nèi)卒中發(fā)生率可達18%［15-16］。相關(guān)研究顯示［17］，顱內(nèi)動脈狹窄患者雖然治療時接受過抗凝和抗血小板的治療，但其責(zé)任血管的供血區(qū)2 a內(nèi)的卒中發(fā)生率仍可高達25%［18-19］，并不能實現(xiàn)完全性預(yù)防卒中的目標，原因或許是血管內(nèi)的血流動力學(xué)效應(yīng)因狹窄而發(fā)生改變，引起遠端血管的供血區(qū)灌注不足，從而導(dǎo)致缺血性腦梗死或分水嶺性梗死［20］。臨床早期積極的抗凝、抗血小板聚集、降纖等藥物治療雖然對TIA或腦梗死患者來說能對其部分腦組織進行挽救，但預(yù)后卻不是很理想［21-22］。故臨床上如何積極有效地對再發(fā)卒中進行防治尤為緊迫［23］。然而，動脈內(nèi)膜切除手術(shù)因顱內(nèi)動脈的特殊性而不適合顱內(nèi)動脈狹窄的患者，其中新近研究出來的血管成形術(shù)尤其是血管內(nèi)Wingspan支架手術(shù)便成為治療顱內(nèi)動脈狹窄的首選［24-25］。血管內(nèi)Wingspan支架手術(shù)通過對血管的狹窄進行改善，重建責(zé)任血管的供血區(qū)血運，其形成的創(chuàng)傷小、療效和安全性高，不管是有效性還是優(yōu)越性都隨著臨床實踐的深入而逐漸凸顯出來，正逐漸被廣泛運用于臨床［26］。

圖2 支架置入術(shù)后Figure 2 After stent placement

血管內(nèi)治療的圍手術(shù)期引發(fā)的并發(fā)癥一直嚴重影響支架治療的療效和預(yù)后，其常見的并發(fā)癥有腦栓塞、腦血管痙攣、支架內(nèi)再狹窄、腦出血、夾層形成、高灌注綜合征、支架移位等［27］。這些并發(fā)癥的發(fā)生的原因：一是由顱內(nèi)動脈管壁缺少肌層的特點決定，使得血管的外周沒有軟組織保護而不具有強的抗拉能力，從而容易破裂，故在充分了解血管狹窄發(fā)生的部位、狹窄程度、狹窄血管兩段管徑的比例以及迂曲情況的基礎(chǔ)上選擇合適的支架，決定手術(shù)成功與否，且能有效減少并發(fā)癥。二是腦高灌注綜合征是引起顱內(nèi)出血的主要原因，而顱內(nèi)出血經(jīng)有關(guān)資料報道又是顱內(nèi)血管內(nèi)的支架成形術(shù)在手術(shù)前后最主要的并發(fā)癥。顱內(nèi)血管狹窄尤其重度狹窄能引起責(zé)任供血動脈的遠端血流灌注下降，導(dǎo)致腦組織長期缺血及缺氧，從而促使血管自動調(diào)節(jié)能力降低，最終導(dǎo)致血-腦屏障病理性改變［28］。支架成形術(shù)能增加動脈管徑，從而使血流更多地進入之前供血少甚至缺血的腦組織，血-腦屏障在被突破的情況下發(fā)生腦出血［29］。三是支架治療引起重要的側(cè)支血管堵塞。大腦中動脈和基底動脈的主干上都有穿通血管，而狹窄又多發(fā)生于血管開口或血管分叉處附近。當(dāng)血管發(fā)生閉塞能引起致命性的腦梗死時，任何使用支架置入治療都有將正常側(cè)支的血管開口覆蓋的危險［30-31］。其四是支架若是貼壁不佳或殘余狹窄，能引起急性及亞急性支架內(nèi)再狹窄以及血栓，其多由血管內(nèi)膜遭受損傷后導(dǎo)致的平滑肌細胞遷移、內(nèi)膜過度增生、血管回縮、炎性反應(yīng)和支架致栓性等引起。

本研究顯示，觀察組隨訪中總卒中發(fā)生率、狹窄加重或復(fù)發(fā)概率均明顯低于對照組（P＜0.01）；2組治療后1 個月神經(jīng)功能改善情況比較無明顯差異（P＞0.05），均于第4 月改善明顯（P＜0.01）；觀察組4、7、10、13 個月神經(jīng)功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，（P＜0.01），與ZHANG等［14-15］的研究結(jié)果相似，表明在使用拜阿司匹林、波立維與立普妥等藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血管內(nèi)Wingspan支架手術(shù)治療可有效防治顱內(nèi)動脈狹窄患者治療后再次卒中的發(fā)生以及病灶血管的狹窄復(fù)發(fā)或已有的狹窄進一步加重，能使患者受益。同時，相關(guān)藥物治療聯(lián)合血管內(nèi)Wingspan 支架可高效改善患者神經(jīng)功能，進而使患者生活質(zhì)量得到有效改善，具有良好的臨床治療前景。但本研究顯示，在治療結(jié)束后的隨訪期間尤其是治療后第8個月開始，經(jīng)手術(shù)治療的患者神經(jīng)功能雖有一定程度的改善，但增加不明顯，這也值得對其進行更深入的研究。本研究中藥物治療與血管內(nèi)手術(shù)治療均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，表明藥物治療聯(lián)合血管內(nèi)Wingspan支架安全可靠，臨床價值較高。