從中樞重塑闡述原發性耳鳴發病及治療機制

周晶瑩許銘沈衛東*

1上海中醫藥大學附屬曙光醫院針灸科(上海 200120)

2上海市嘉定區中心醫院骨科（上海 201800）

美國聽力學會對原發性耳鳴的定義是非外部聲音產生的聽覺感知，常被形容為嘶嘶聲、嗡嗡聲或尖鈴聲，是一種主觀癥狀[1]。流行疾病調查顯示，全世界約17%的人口有過這種非外部聲音產生的聽覺感知癥狀[2]。

對耳鳴發生機制的研究由來已久，傳統的研究主要集中在外周耳蝸損害導致的異常神經電活動[3]。然而，隨著研究的深入，發現單純耳蝸（外周）機制并不能持續產生耳鳴的感覺。越來越多的研究表明，耳鳴由耳蝸觸發，而慢性耳鳴則與聽覺中樞可塑性密不可分。

1 從中樞重塑闡述原發性耳鳴發病機制

研究發現，聽覺網絡、視覺網絡及默認網絡[4]對耳鳴感知起著重要作用。運用靜態功能核磁共振技術（Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI）觀察低頻振幅比率(Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuation,fALFF)、低頻振幅波幅（Amplitude of Low Frequency Fluctuation,ALFF）、局部一致性(Regional Homogeneity,ReHo)、腦區功能連接強度之間的改變；運用任務態功能核磁共振技術（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）觀察任務前后血氧水平依賴（Blood Oxygen Level-Dependent，BOLD）值的變化及運用正電子發射計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography/Computer Tomography,PET/CT）觀察葡萄糖代謝的變化可以觀察到耳鳴所涉及腦網絡中各個腦區的中樞可塑性變化。

1.1 聽覺網絡

聽覺網絡包括分布在顳上回、顳中回的初級聽覺皮層及次級聽覺皮層、下丘、內側膝狀體等。林美福等[5]基于PET/CT的研究表明慢性耳鳴患者顳上回葡萄糖代謝增高。韓祺等[6]基于rs-fMRI的研究發現原發性耳鳴患者組右側顳中回的fALFF值和ReHo值均高于健康對照組，且ReHo值與耳鳴致殘量表評分（Tinnitus Handicap Inventory，THI評分）呈正相關。這兩項研究表明耳鳴患者存在聽皮層顳上回、顳中回區域的神經功能改變。Berlot E等[7]基于任務態MRI研究發現給予特定頻率的音調時，原發性耳鳴患者的內側膝狀體與下丘的激活區域的體積大于健康人，表明耳鳴患者可能發生了內側膝狀體與下丘的中樞重塑。以上的研究通過ReHo值、fALEF值、葡萄糖代謝等方面觀察到耳鳴患者聽覺網絡中顳上回、顳中回、下丘、內側膝狀體等腦區的中樞重塑。此外，Berlot E等[10]研究還發現耳鳴病人初級聽覺皮層與內側膝狀體連接減弱，提示耳鳴可能與聽覺通路抑制減少有關，聽覺通路抑制減少導致初級聽覺皮層與內側膝狀體功能連接減少及神經噪聲增加。薛偉等[8]基于BOLD-fMRI的研究發現耳鳴患者中皮層下區域由正性連接轉為負性連接，并背離默認網絡，但聽覺皮層的神經元活動則向默認網絡靠近，且聽覺皮層的功能改變與皮層下結構的功能改變不同。這些研究表明了聽覺網絡各腦區自身的可塑性變化與這些腦區間功能連接上的可塑性改變與耳鳴密切相關。

1.2 視覺網絡

視覺網絡包括分布在枕葉、楔葉、舌回等的初級視覺皮層及次級視覺皮層、外側膝狀體等。韓祺等[6]的研究還發現視覺網絡的楔葉區域ALEF值與ReHo值均高于健康人。蔡偉偉等[9]基于rs-fMRI研究發現耳鳴患者聽覺皮層與視覺網絡的舌回區域ReHo值同步增強，且聽覺皮層與舌回區域功能連接增強。這些研究表明視覺網絡中各腦區神經元的中樞重塑與耳鳴的發生相關。這可能是由于對耳鳴的過多關注犧牲了一定的視覺網絡信息，聽覺區域的注意力沖突及視覺任務的注意力缺陷造成了患者的耳鳴癥狀。在此基礎上，Ibrahim L等[11]基于動物實驗的研究證實了視覺皮層與聽覺皮層存在著解剖上的聯系，并且聽覺皮層直接參與調節視覺皮層。

1.3 默認網絡

默認網絡包括扣帶回及分布于眶額皮層、額上回、額中回、額下回等的前額葉皮質等。林美福等[8]研究還發現耳鳴患者默認網絡的上前扣帶皮層區域葡萄糖代謝增高，表明該扣帶回區域的神經重塑與原發性耳鳴相關。扣帶回與耳鳴痛苦感的形成相關。徐楠楠等[12]基于任務態MRI研究發現特發性耳鳴患者的眶額皮層的激活體積高于健康人。劉圣華[13]的研究發現耳鳴患者前扣帶回和眶額皮層之間存在正向功能連接。這兩項研究均表明了默認網絡的眶額皮層區域的中樞重塑與耳鳴的感知密不可分。眶額皮層主要負責人類情緒。耳鳴患者往往伴有悲傷、焦慮等不良情緒，在眶額皮層區域表現異常。韓祺等[9]研究發現耳鳴患者右側額中回ReHo值低于健康人；陳宇辰等[14]基于rs-fMRI的研究發現慢性耳鳴患者右側額上回ALFF值增加；左側額下回出現明顯增加的ReHo值；Gopal Kamakshi等[15]基于任務態MRI的研究發現給予慢性耳鳴患者耳鳴聲音相匹配的音調時，耳鳴患者前額葉皮質的活動增強。這些研究表明默認網絡中前額葉的中樞重塑參與了耳鳴，前額葉與注意力密切相關，而耳鳴患者常常無法集中注意力，表現為前額葉功能失常。以上的研究表明默認網絡中不同腦區的中樞重塑與耳鳴密切相關。此外，陳宇辰等[14]的研究還發現耳鳴患者顳中回、額中回和枕上回的體素-鏡像同倫連接（Voxel-Mirrored Homotopic Connectivity,VMHC值）顯著增加，表明慢性耳鳴會導致大腦聽覺網絡、視覺網絡及默認網絡中不同腦區之間的連接的異常。

以上研究表明耳鳴與聽覺網絡、視覺網絡、默認網絡中各個腦區中樞可塑性的變化相關。這些神經影像學上的變化可能是由于腦內相關區域突觸功能的改變所造成的,而突觸功能的改變最終促成了神經元的重塑。一些動物模型的實驗研究支持了這一假設。劉俊秀等[16]研究發現，由水楊酸誘導產生耳鳴的大鼠，其下丘中多巴胺的水平明顯降低，多巴胺作為重要的神經遞質，其調控了下丘神經元突觸的可塑性的改變,促成中樞重塑。由于傳入信號的變化，使得神經遞質的應答方式、受體的數量等發生改變，導致了功能上的重組，進而造成初級聽皮層的頻率拓撲圖結構改變，皮層-橄欖-耳蝸束的中樞抑制作用減少[17]，使得自發放電所感知的響度過大，最后作為耳鳴被皮層所感知[18]。

2 從中樞重塑闡述原發性耳鳴治療機制

2.1 西醫治療

美國《耳鳴臨床實踐指南》[19]推薦耳鳴患者使用教育咨詢、認知行為療法改善耳鳴情況，同時聲治療也可以作為耳鳴治療方法的選擇之一。Husain Fatima T等[20]基于fMRI研究發現：在對患者進行正念認知治療（Mindfulness-Based Cognitive Therapy,MCBT）后，患者耳鳴相關問卷的得分顯著下降，耳鳴癥狀好轉，對治療前后默認網絡的雙側額上回區域進行體素分析，結果顯示灰質體積顯著提高；同時他們還發現視覺網絡的枕葉區域及默認網絡的扣帶回的灰質變化與THI評分的降低顯著相關，這表明了MCBT可以通過調節默認網絡及視覺網絡的中樞可塑性治療耳鳴。Krick CM等[21]基于fMRI的研究發現運用海德堡音樂療法（Heidelberg Neuro-Music Therapy,HNMT）治療耳鳴，治療后患者耳鳴問卷表評分（Tinnitus Questionaire,TQ得分）明顯降低,患者默認網絡的后扣帶回皮質區域的神經活動增強,且與TQ得分降低正相關，而空白對照組及健康者中沒有明顯的變化，HNMT通過調整大腦默認網絡的后扣帶回皮質中樞可塑性改善耳鳴。Lee Sang-Yeon等[22]基于靜息狀態定量腦電圖（Resting-State Quantitative Electroencephalogram，rs-qEEG）的研究發現運用耳鳴習服療法（Tinnitus Retraining Therapy,TRT）治療6個月后，患者耳鳴癥狀顯著改善，THI評分顯著下降，左側初級和次級聽覺皮質的γ頻段功率顯著降低，且右側島葉和眶額皮質α1頻段功率的變化與耳鳴數字等級量表（Numerical Rating Scale,NRS量表）評分變化呈正相關；這些結果表明，TRT療法可以降低自上而下的自主神經及外周皮層對情緒的反應，調節聽覺網絡與默認網絡和自主神經系統之間的功能聯系，改善耳鳴的情況。

2.2 中醫治療

劉翔維等[23]研究發現運用針刺刺激耳鳴患者患側聽宮穴、聽會穴、耳迷根穴、翳風穴、中渚穴、風池穴可以明顯改善耳鳴患者THI評分、耳鳴響度視覺模擬量表VAS評分（Visual Analogue Scale），對比患者治療前后rs-fMRI，結果顯示右側聽皮層顳上回區域及默認網絡的右側額上回ALFF值增加，表明針刺可能通過使得聽皮層及額葉發生功能重組治療耳鳴。丁雷等[24]研究發現針刺耳鳴患者耳周翳風穴、聽宮穴、聽會穴，治療總有效率為62.5%，治療前后對比發現中樞性神經遞質γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）水平增加，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的水平減少，表明這兩種神經遞質在調整中樞可塑性中扮演了重要的角色，針刺通過調整GABA及5-HT水平調整中樞可塑性從而治療耳鳴。張世科等[25]研究發現運用電針針刺耳鳴患者翳風穴、聽會穴、聽宮穴、耳門穴，電流刺激可以通過刺激上行特異性投射系統（包括聽覺傳導束）和非特異性網狀上行激動系統，保持大腦皮層及中樞聽覺傳導通路的興奮和抑制的平衡，從而改善耳鳴癥狀。

2.3 中西醫結合治療

楊松柏等[26]研究表明在耳穴神門、胰、膽處埋線結合迷走神經刺激術聯合聲音掩蔽法能調節耳鳴大鼠ABR閾值，改善大鼠耳鳴情況，治療前后對比發現中樞性神經遞質GABA水平增加，5-HT水平降低，該方法通過調整中樞性神經遞質從而調節中樞可塑性治療耳鳴。

3 展望

原發性耳鳴的中樞神經機制目前尚未明確。近年來，分子生物學、影像技術學的發展為耳鳴機制的研究提供新的研究思路，本文從聽覺網絡、視覺網絡、默認網絡中各個腦區的中樞重塑的影像學表現及中樞重塑的動物實驗基礎的角度出發，闡述了細胞、腦形態學變化和功能活動的改變特點。異常的聲音傳入信號輸入后，聽覺皮層正常的興奮和抑制平衡遭到破壞，突觸活動發生改變，相應的神經元的細胞膜發生變化，神經敏感性改變，相關腦區的神經元發生重塑，逐漸引起中樞的可塑性變化[27]。

然而，現有的研究也存在一些問題。神經影像學技術可以觀察大腦不同腦區的異常反應，但每種方式都有欠缺之處。PET/CT需要注射氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)，患者心理上不容易接受，導致患者依從性差，研究涉及的臨床樣本量不足。fMRI技術采集信號患者數據時信噪比低，個體間的差異在處理數據時作為噪聲被去除，故不能體現個體差異[28]。

雖然有上述問題，但運用神經影像學技術研究耳鳴的發病機制與治療機制有廣闊的前景。在今后的工作中我們應努力解決上述問題，通過更先進的技術進一步明確耳鳴發病及治療的的中樞神經機制。