耳蝸核在耳鳴發展中的作用

倪曉琛 王方園 申衛東 楊仕明

1中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科醫學部（北京 100853）

2國家耳鼻咽喉疾病臨床醫學研究中心（北京 100853）

3聾病教育部重點實驗室（北京 100853）

4聾病防治北京市重點實驗室（北京 100853）

耳鳴，是指在沒有外界信號傳入的情況下，患者自發感覺到的一種聲音。耳鳴的音色多種多樣，包括響鈴聲，嗡鳴音，以及蟬鳴音等。目前全世界有大約1/10－1/3的人受到耳鳴的困擾，嚴重者可導致睡眠障礙，焦慮抑郁等。關于耳鳴產生機制的研究，已經取得了一定的進展。研究發現，聽覺系統以及非聽覺系統均參與了耳鳴的產生和發展[1-3]。在聽覺系統與耳鳴的關系中，耳蝸核被認為在耳鳴的產生過程中有著重要的作用[4,5]。本文對耳蝸核在耳鳴產生過程中的作用進行綜述。

1 耳鳴

由于耳鳴的定義并未統一，因而在不同的流行病學研究中，耳鳴的發病率存在一定的差異。在同一定義下，耳鳴的發病率范圍為11.9%到30.3%[6]。依據耳鳴是否可以被客觀檢測并評價，將耳鳴分為主觀性耳鳴以及客觀性耳鳴[7]。客觀性耳鳴的患者存在可以被檢測到的器質性疾病，包括血液流動，肌肉收縮等。主觀性耳鳴，其耳鳴癥狀只可自己察覺，耳鳴嚴重程度的評價一般只能通過耳鳴相關評價量表進行評價[7,8]。臨床工作中，以主觀耳鳴較為常見[7]。研究表明，耳鳴的嚴重程度不同，對患者生活產生不同程度的影響，嚴重者可能導致患者言語交流困難，認知功能下降[9,10]。此外，患者的耳鳴癥狀與焦慮、抑郁情緒、睡眠持續時間減少密切有關，嚴重者甚至可以影響患者日常生活和工作[9]。

關于耳鳴的發生發展機制的研究，目前已經取得了一定進展。最初的研究發現，耳鳴的產生與外周聽覺系統的損傷有一定關系。不同致病因素，如噪聲暴露、耳毒性藥物使用、衰老等，對耳蝸內毛細胞，外毛細胞，基底膜等結構造成不同程度的損傷，外周聽覺信號傳入減少，導致聽覺通路[11-14]以及體感環路傳入通路產生長期補償性改變[15]，與耳鳴產生密切相關。

但耳鳴的發生發展不僅僅與外周聽覺系統傳入減少有關。近些年的研究發現，耳鳴的產生過程，可能是聽覺通路上出現的興奮信號以及抑制信號之間的失衡所導致。這種失衡可能來源于聽覺傳導通路，也可能來源于聽覺傳導通路之外的信號通路[8]。隨著功能性核磁共振在耳鳴研究中的應用，越來越多的研究推測，耳鳴的產生可能與聽覺通路與邊緣系統之間功能紊亂相關[3]。伏隔核（nucleus accumbens,NAc）的功能亢進；腹內側前額葉皮質等結構的解剖異常均為邊緣系統參與耳鳴的產生提供了更多的證據，同時也表明聽覺通路外的多個結構參與耳鳴的產生與發展[16,17]。

2 耳蝸核

耳蝸核（cochlear nucleus,CN）是聽覺傳導通路上的第二級神經元，收集由內耳毛細胞傳導的聽覺信息，同時收集整合傳入的體感信號以及前庭信號，在聽覺的傳導以及聽覺定位中有著重要的作用。耳蝸核主要結構有背側耳蝸核以及腹側耳蝸核。背側耳蝸核中存在典型的分層結構以及分子結構。目前多認為，背側耳蝸核中存在三層結構，最外層為分子層，中間是梭狀細胞層，最內層為多形細胞層。其中分布四種谷氨酸能興奮性神經元（顆粒細胞，梭形細胞，單極刷細胞，巨細胞）以及多種抑制性神經元（車輪細胞等），也包括GABA（γaminobutyric acid）能抑制性神經元以及甘氨酸能抑制性神經元。傳入的抑制性信號以及興奮性信號在耳蝸核進行整合，并傳入到下一級神經元[18]。

3 耳蝸核在耳鳴發生發展中的作用

3.1 耳蝸核在耳鳴發生中的作用

聽覺傳導通路上存在四級神經元，分別位于雙極細胞、耳蝸核、下丘、內側膝狀體。在耳蝸損傷后，在耳蝸核中可以檢測到增高的自發放電率(spontaneous firing rates,SFR)，主要由背側耳蝸核中的梭形細胞產生[19]，并且伴隨耳蝸損傷的存在，這種改變持續存在。因此作者推測耳蝸損傷作為誘因，引起耳蝸核發生相應改變，以適應外周聽覺信號輸入的改變，并在中樞機制參與的情況下，影響耳蝸核的功能狀態，導致了耳鳴的發生。但是，也有研究發現，耳鳴發生后切除雙側耳蝸核也并不能消除耳鳴的出現，表明除了耳蝸核之外，仍有其他結構參與耳鳴的發生。然而，在進行噪聲暴露之前切除雙側的背側耳蝸核可以預防耳鳴的發生，說明背側耳蝸核在慢性耳鳴發生中的必要作用，可能是耳鳴產生的觸發點，觸發其他結構的變化[1]。

此外，耳鳴發生后，在耳蝸核出現異常增高的SFR與耳鳴的出現也可能有著密切的關系[20]。目前有兩種假設解釋異常增高的SFR。

一種假設是由于細胞膜表面離子通道的通透性發生改變，導致離子電流發生改變[21]。耳蝸核細胞膜上NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid re‐ceptor,NMDA）以及M型乙酰膽堿受體（M-acetyl‐choline receptor,MAchRs）均參與耳蝸核細胞的靜息電活動的形成[22]。

NMDA受體在耳蝸核細胞神經活動的峰時間依賴性的可塑性中有著重要作用[22]。其中，長時程抑制（long term depression,LTD）以及長時程增強（Long term potentiation,LTP）是發生抑制或者增強后出現的兩種神經元電活動改變[22]。LTP可以引起突觸間傳遞的長期增強，突觸后興奮性電流增強。耳鳴的出現與LTP有一定的關系，研究證明，NMDA受體主要存在于背側耳蝸核的梭形細胞以及車輪細胞中[23]，并且對于減少梭形細胞的LTP以及增加車輪細胞的LTD的出現有著重要作用。為進一步證實NMDA受體在耳鳴發生中的作用，在實驗動物進行噪聲暴露之前注射NMDA受體的拮抗劑MK-801以及NMDA受體的激動劑水楊酸鹽，比較強聲暴露之后，耳蝸核細胞的活動性的高低。結果表明，注射拮抗劑MK-801的動物的神經元活動性比注射激動劑水楊酸鹽的倉鼠明顯降低，但是并不能抑制耳鳴的發生，因而NMDA受體的激動機制只是耳鳴發生機制的一部分[24]。此外，在發生耳鳴后，可以檢測到梭形細胞出現刺激時間依賴性的神經可塑性（stimulus-timing-dependent plasticity,StTDP）的反轉，即誘導的長時程抑制轉變為長時程動作電位，長時程動作電位可以轉換為長時程抑制[25]。同時可以誘導出現更多的長時程動作電位。這種改變導致梭形細胞以長時程動作電位為主，進而出現增高的興奮性，以及增高的SFR。StTDP的出現需要NMDA受體的激動，同時阻斷NMDA受體可以改變StTDP，降低梭形細胞的同步性[22,26]。水楊酸鹽就可以通過激動NMDA受體誘發StTDP發生病理性改變，繼而引起梭形細胞SFR增高，誘發耳鳴的產生。但是水楊酸鹽誘發耳鳴后，增高的SFR出現在背側耳蝸核以及下丘，在腹內側耳蝸核并沒有檢測到[27]。進一步的研究證明，高劑量的水楊酸對車輪細胞有著直接影響，可以減小其對梭形細胞的自發抑制性電流[28]。車輪細胞與梭形細胞之間通過平行纖維連接，可以借此控制梭形細胞的興奮性。因此，水楊酸鹽通過影響特定區域的神經元，而非神經纖維，參與耳鳴的發生。

在背側耳蝸核中，M型乙酰膽堿受體可以調節神經元的自發活動性，并且與NMDA受體、內源性大麻素受體相互協調調節神經元的可塑性。

通過抑制MAchRs，在背側耳蝸核中可以出現梭形細胞放電同步性增加以及StTDP的改變，與耳鳴發生后出現的病理改變一致，提示MAchR在耳鳴發生過程中的重要作用[29]。

另一種相關假設是細胞之間的突觸連接/活動出現變化，興奮性以及抑制性突觸之間的比例發生改變[30]。背側耳蝸核中存在多種抑制性神經元，包括GABA能以及甘氨酸能神經元，以及谷氨酸能興奮性神經元[18]，這些神經元突觸可塑性發生改變，可能與背側耳蝸核出現異常增高的興奮性有關。耳鳴出現后，背側耳蝸核中的GABA能神經遞質減少，同時甘氨酸能突觸活動減少，提示發生抑制性信號傳遞的功能下調[30,31]。在耳鳴出現后，谷氨酸受體在耳蝸核中的分布也發生改變，與體感通路對耳鳴的影響相關[32]。耳蝸核中的這種興奮以及抑制信號平衡的改變，與耳蝸核中出現高興奮性相關，并可能參與耳鳴的發生。

3.2 耳蝸核在耳鳴發展中的作用

背側耳蝸核是哺乳動物聽覺通路中多感覺會聚的第一個部位。主要的輸出神經元是梭形細胞，將來自耳蝸的聽覺-神經輸入與來自頭部和頸部的體感輸入相結合。在聲音刺激之前進行體感刺激可以調節耳蝸核的放電頻率[33]。在耳蝸損傷后，體感刺激增加，梭形細胞對體感刺激的也會反應增強。研究發現超過2/3的耳鳴患者可以通過調節身體姿勢調節耳鳴的音調以及頻率[34,35]。

此外，體感神經元與耳蝸核進行信息交換主要通過囊泡谷氨酸轉運體(vesicular glutamate trans‐porters,VGLUTs)。VGLUTs有兩種類型，VGLUT1及VGLUT2，二者在耳蝸核有著不同的分布。可以通過比較兩種VGLUT的不同表達水平，評估聽覺系統以及體感系統的信號輸入情況[33]。VGLUT1與VGLUT2分別與聽覺系統信號輸入、體感信號輸入有關[36]。當耳蝸損傷以及聽神經凋亡時，二者的表達水平會出現明顯改變[37]。其中，VGLUT1主要在腹內側耳蝸核的大細胞區域，以及背側耳蝸核的最內層以及分子層。VGLUT2主要分布于顆粒細胞區。當接受單側噪聲暴露后，耳鳴癥狀出現，二者的表達水平發生改變。

研究還表明，耳鳴與同側顆粒細胞區以及腹前側耳蝸核中VGLUT2表達上調有關。而且，由于對側VGLUT1表達下調，在腹前側耳蝸核以及背側耳蝸核的深層出現與耳鳴相關的耳間不對稱的VGLUT1表達。這種纖維投射分布的改變，不僅與耳蝸核的高興奮性有關，也提示體感刺激在耳蝸損傷后產生明顯變化[32]。同時，聽覺體感雙模式刺激治療可以逆轉這些與耳鳴相關的谷氨酸能纖維投射的不平衡，可以抑制豚鼠與人類的耳鳴，提示體感環路在耳鳴發展中的作用[5]。

在耳蝸切除后聽力喪失的動物中，兩周后可以檢測到VGLUT2/VGLUT1比值升高，表明聽力喪失后出現聽覺體感可塑性。通過注射TGF?的抑制劑洛沙坦可以逆轉二者比值的改變，說明洛沙坦可以抑制聽力喪失后TGF?的激活，預防聽力喪失后出現的VGLUT2/VGLUT1改變，維持耳蝸核內聽覺以及體感信號之間的平衡[38]。

越來越多的研究證明，耳蝸核在耳鳴發病過程中起重要作用，不僅起到關鍵的誘發器的作用，也可引起聽覺傳導通路中其他結構產生相應的改變。耳蝸損傷后外周聽覺信號傳入的減少，耳蝸核的神經可塑性發生相應改變，以彌補減少的傳入信號，同時，增加體感興奮傳入，以適應外周聽覺傳入減少，這兩個過程均被發現與耳蝸核出現異常增高的興奮性相關，可能參與了耳鳴的發展。然而，關于耳蝸核和耳鳴發生發展的機制仍需要深入的研究，其可能機制將對耳鳴的治療具有重要指導意義。