富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體相關腦炎研究進展

管雅琳綜述， 王新平審校

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體相關腦炎(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)約占邊緣性腦炎的30%，是最常見的邊緣性腦炎，也是繼抗NMDAR腦炎之后第二常見的自身免疫性腦炎。其臨床特點包括癲癇發作、記憶力下降、低鈉血癥等。LGI1抗體相關腦炎如果及時進行免疫調節等治療，可預后良好。但是國內臨床醫生尤其是基層醫生對該病認識不足，存在漏診或誤診。因此為提高臨床上對LGI1抗體相關腦炎的認識，本文從該病的發病機制、臨床診療和預防復發等方面關注該病的研究進展，為臨床提供參考。

邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE) 是一種選擇性損傷邊緣系統及其附近結構的中樞神經系統炎性病變[1]。既往LE被認為是一種與腫瘤相關的神經系統的難治性罕見疾病。直到近二十余年，伴隨著神經影像學技術的發展及實驗室檢測技術的進步，目前已發現與LE發病相關的十幾種抗體，從而使人們對LE的概念、病因和發病機制的認識有了質的飛躍。富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體相關腦炎(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)是最常見的邊緣性腦炎，也是僅次于抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎的第二常見的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，約占AE的12.8%[2，3]。LGI1抗體相關腦炎多為亞急性起病，表現為癲癇發作、記憶力減退、精神障礙和低鈉血癥等臨床特征[2]。國際上2010年Lai等[3]首次報道了LGI1抗體相關腦炎，發現該病的致病抗體是富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體。2013年國內由北京協和醫院崔麗英課題組[4]首次報道LGI1抗體相關腦炎患者，之后隨著更多病例被發現，引起臨床醫師的關注。

1 發病機制

LGI1由神經元分泌，通過與突觸前蛋白解整合素金屬蛋白酶(ADAM)包括ADAM11和ADAM23以及突觸后蛋白ADAM22等形成跨突觸復合物，參與神經元興奮性的突觸傳遞[5，6]。

在突觸前膜，ADAM23與電壓門控性鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)的KV1亞單位相互作用，對KV1.1和KV1.2亞單位復合物在突觸前膜的定位至關重要[7]。在突觸后膜，ADAM22與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)相互作用，負責快速興奮性突觸傳遞。在生長發育過程中，LGI1介導海馬樹突修剪和突觸成熟[8]。

在小鼠中，LGI1 在抑制性和興奮性神經元中廣泛表達，在海馬中表達最為廣泛。LGI1缺乏會破壞突觸連接并減少海馬中AMPAR 介導的突觸傳遞；LGI1-null小鼠表現出致命的癲癇，多數在出生后3 w內死亡。這種癲癇可以通過轉基因再表達LGI1而得到緩解[9]。國外研究[10]發現，輸注了LGI1抗體相關腦炎患者來源IgG的小鼠，其LGI1與ADAM23和ADAM22的結合受阻，表現出嚴重的記憶缺陷，在停止輸注患者來源IgG后癥狀逐漸改善。具有 LGI1 抗體的患者抑制性神經元中 AMPAR 減少，神經元興奮性增加，表現為癲癇發作[9]。

這些發現表明，LGI1抗體破壞突觸前和突觸后LGI1信號傳導，引起神經元過度興奮，可塑性下降和記憶障礙等。

2 臨床表現

LGIl抗體相關腦炎發病率約為0.83/100萬[2]。本病多數以急性或者亞急性起病，平均發病年齡60-65歲[11]。亞洲的研究中患者的平均發病年齡為54.2歲，低于西方研究[12]，原因可能與國家種族或遺傳等差異有關。國內外研究發現男性患者多于女性，亞洲的研究中61.2%患者為男性[11]，國外研究也得出相似的結果[13]。

LGI1抗體相關腦炎臨床表現以癲癇發作和記憶障礙最為常見，其次是精神行為改變，睡眠障礙、自主神經功能障礙和言語障礙[14]。本病通常在3～6 m內達高峰，幾乎所有患者都會出現記憶和行為障礙，通常伴有空間定向障礙，90% 的患者會出現癲癇發作[13，15，16]。癲癇發作類型主要包括面臂肌張力障礙癲癇發作 (faciobrachial dystonic seizures，FBDS)、局灶性癲癇發作和強直-陣攣性癲癇發等。其中面-臂肌張力障礙(FBDS)是LGI1抗體相關腦炎典型的臨床表現，可見于66.7%的患者[11]。主要表現為一側上肢遠端突發短暫痙攣性收縮，有時可涉及面部及下肢，也可發展為雙側，持續時間數秒，每天可發作十幾次至上百次不等。約三分之二的LGI1抗體相關腦炎患者出現局灶性癲癇發作，在病程早期易發作，表現為立毛運動性發作或稱豎毛反射[17]、難以描述的感覺不適等，每天發作數次，且抗癲癇藥物治療無明顯好轉，易被臨床醫師忽視[18，19]。相對而言，強直-陣攣性發作更容易識別，可見于60%的LGI1抗體相關腦炎患者，通常只在疾病的嚴重階段出現幾次[13，15]。記憶障礙以近記憶損害為著，可伴計算力、定向力、理解力等障礙。

本病另一特征性表現是低鈉血癥[20，21]，可見于56.3%的LGI1抗體相關腦炎患者，為抗LGI1抗體作用于下丘腦和腎臟而產生。頑固性低鈉血癥被認為是 LGI1抗體相關腦炎的前驅癥狀[22]。

本病的其他的臨床表現還包括自主神經功能障礙以及睡眠障礙[23]。自主神經功能障礙以多汗最為常見，表現為無明顯誘因突然大量出汗，出汗時不伴體溫升高，部分患者描述為“起雞皮疙瘩”，即豎毛肌反射[23]。此外還可有直立性低血壓、低體溫、尿便障礙等表現[24，25]。發生機制推測可能與 LGI1抗體影響自主神經突觸間傳遞相關[23]。睡眠障礙的發生率為33.3%，可以表現為失眠、嗜睡、睡眠中不自主運動增多和睡眠中異常行為等[26]。

3 診斷及鑒別診斷

詳細的詢問病史和體格檢查是診斷LGI1抗體相關腦炎的第一步，也是最重要一步。本病通常急性或亞急性起病，3 m內迅速進展；臨床特點是癲癇發作、低鈉血癥、近記憶力下降、精神行為異常等大腦邊緣系統受累的癥狀[2，27]，對此類患者，尤其是表現為FBDS者，應考慮到LGI1抗體相關腦炎的可能性。

對懷疑本病的患者，需要進行詳細的輔助檢查以排除感染性腦炎或系統性及代謝性等其他病因。輔助檢查首選腦核磁和腦脊液(CSF)檢查，其他常用的輔助檢查還包括血化驗、腦電圖、腫瘤篩查等，必要時可進行FDG-PET檢查。

腦核磁上，本病可表現為單側或雙側顳葉內側的異常信號，也可能表現為正常。最初核磁陰性的患者幾天后復查核磁也可能出現提示AE的改變。張翠靈等[28]觀察到2例反復癥狀好轉-復發的抗LGI1抗體相關腦炎，診治過程中查頭核磁多次出現原有異常信號消失或其他部位出現新病灶。根據Graus等2016年的AE臨床標準，在正確的臨床條件下(如CSF病毒檢測呈陰性)，即使沒有神經元自身抗體(NAAs)檢測結果，腦核磁可見雙側邊緣葉腦炎也足以確診自身免疫性腦炎(AE)[29]。腦核磁檢查也有助于排除急性卒中、腫瘤及克雅病等。

CSF分析是自身免疫性腦炎評估中最重要的化驗。除非有明確的禁忌證(如腦疝風險)，無論腦核磁結果如何，所有疑似腦炎的患者都需要進行腰椎穿刺(LP)。有時，CSF異?？赡苁前l病之初能檢測到的唯一異常，可以作為排除感染性腦炎后進行經驗性免疫治療的指征[29]。LGI1抗體相關腦炎患者腰穿壓力以及CSF的常規檢查多數無異常，或可見細胞數和蛋白輕度升高。

LGIl抗體檢測對本病有確診意義。相對CSF而言，血清對LGI1抗體更敏感，所以對懷疑為LGI1抗體相關腦炎的患者，需要同時檢測CSF和血清中的LGI1抗體。即使患者的臨床表現高度支持LGI1抗體相關腦炎(如表現為FBDS)，依然建議全面檢查自身免疫性腦炎抗體，因為各種自身免疫性腦炎之間存在著明顯的癥狀重疊，并且同一患者體內可以共存多種抗體[30]。通過AE抗體檢測可與包括針對突觸蛋白或神經元表面蛋白等其他類型的AE相鑒別。

腦電圖上，LGI1 抗體相關腦炎患者?？梢婎l繁的亞臨床癲癇發作，在FBDS發作期可表現為輕度彌漫性慢波或雙側顳葉的慢波[23]。但是即使是經典FBDS的患者也可能表現為正常腦電圖[31，32]。腦電圖正常并不能排除LGI1抗體相關腦炎，但是對有孤立新發精神癥狀的患者，腦電圖可以幫助鑒別腦炎和原發性精神障礙。在腦核磁陰性的情況下，腦電圖可以提供腦損害的證據，亦有助于本病與代謝性腦病和克雅病等鑒別。

FDG-PET可發現伴癲癇發作的LGI1抗體相關腦炎患者的海馬和杏仁核區呈高代謝[33]。FDG-PET對腦內病變較核磁更加敏感，可在疾病早期發現腦部異常[34]，可用于高度懷疑AE但頭核磁陰性或有核磁檢查禁忌的患者。但是神經退行性病變、免疫抑制劑、抗癲癇治療等多種因素均可影響皮質代謝導致FDG-PET結果異常。所以在LGIl腦炎的診斷中，FDG-PET特異性有限。

血化驗可幫助鑒別診斷。在核磁陰性時，化驗血抗甲狀腺抗體、毒理學篩查、氨、維生素B1/B12水平、HIV、炎癥標記物、抗核抗體、可提取的核抗原抗體、抗磷脂和狼瘡抗凝抗體、免疫球蛋白以及有關的代謝和激素等指標有助于排除其他疾病[30]。對疑診LGI1抗體相關腦炎的患者，需注意監測血鈉。

雖然LGI1抗體相關腦炎的腫瘤并發率相對較低，約為10%[21，22]，但對本病患者仍建議進行包括腫瘤標志物等腫瘤篩查。

4 治療和預后

LGI1抗體相關腦炎急性期首選免疫治療。大多數患者對免疫治療反應良好[3，13，35，36]。2016年AE臨床標準強調，根據CSF結果(細胞計數、葡萄糖、病毒PCR、革蘭氏染色)排除感染性病因后，一旦高度懷疑AE，盡早開始免疫治療。為等待抗體陽性以確診AE而延誤免疫治療是不現實的，并存在潛在風險[29]。一線治療包括靜脈注射糖皮質激素、免疫球蛋白或血漿置換。

經驗性靜脈注射甲基強的松龍，劑量為1 g/d，持續3～7 d，通?？墒筁GI1抗體相關腦炎患者獲得初始免疫抑制和抗炎效果。FBDS患者可能對皮質類固醇表現出戲劇性的反應[31]。

靜脈滴注丙種球蛋白(IVIg)2～5 d，劑量為2 g/kg，是一種相對容易和及時的快速免疫調節治療[37]。最近的一項納入少數LGI1-抗體和CASPR2-抗體AE患者的隨機盲法研究顯示，IVIg在控制癲癇發作方面優于安慰劑[38]。需要注意的是，IVIg可能加重低鈉血癥，進而導致腦水腫和精神狀態惡化[39]。

當皮質類固醇使用存在禁忌或無效時，血漿置換是急性期免疫調節的有效選擇。在一項小規模的回顧性研究中，使用皮質類固醇和血漿置換治療的NMDAR抗體腦炎患者在改良Rankin評分方面比單獨使用皮質類固醇治療的患者有更好的改善[40]。

如果在一線治療2～4 w后沒有明顯的臨床或影像學改善，加用具有快速和持續免疫抑制作用的二線藥物可以改善結局[37]。利妥昔單抗和環磷酰胺均被用作LGI1抗體相關腦炎的二線治療，效果良好[8]。利妥昔單抗的毒性小于環磷酰胺，因此被大多數臨床醫生優先考慮，但它對細胞介導的炎癥可能不如對細胞內抗原的抗體有效。

急性治療后，要注意避免突然停止免疫治療以防止早期復發[34，41，42]。如果有指征，應實施橋接策略，然后緩慢撤藥或開始長期免疫治療。一個常用的方案是在完成急性治療后立即開始口服潑尼松 1-2 mg/kg/d，然后在數周至數月內逐漸減量，必要時可以與長期免疫治療重疊[43]。減量速度應根據臨床表現、復發風險以及治療反應和耐受性而變化。然而，這種方案對有持續的行為異常或有糖皮質激素維持治療禁忌證的患者可能并不適合。另一種方案是定期靜脈注射甲基強的松龍或靜脈注射免疫球蛋白作為維持治療[44]。

關于本病的預后，研究表明經過2 w的一線治療方案，約80%的患者癲癇發作減少，認知障礙得到改善。隨訪2 y后，有70%的患者預后良好，復發率約為30%，大多數復發發生在6 m以內[16，45]。本病患者遺留空間定向障礙和失眠、以及偶爾發作癲癇，少數患者需要長期服用口服免疫調節劑和抗癲癇藥。LGI1抗體腦炎的死亡率為6～19%[16，46]。

5 小 結

綜上所述，LGI1抗體相關腦炎主要表現為亞急性起病的癲癇發作、認知障礙、精神行為障礙、低鈉血癥等，常遺留空間定向障礙和睡眠障礙。免疫療法通常效果良好，故早發現、早診斷、早治療非常重要。LGI-l抗體腦炎的發病機制尚需進一步研究，抗體檢測的標準化、以及不同治療方案優勢和劣勢，防止復發的有效方法等均有待今后多中心大樣本的臨床研究以及基礎研究來發掘。