神經刺激治療失眠障礙

張靜雯， 宋鵬輝綜述， 劉江紅， 王玉平審校

失眠癥是以入睡和(或)睡眠維持困難所導致的睡眠質量或數量達不到正常生理需求而影響日間功能的一種主觀體驗，是最常見的睡眠障礙性疾患。失眠癥的治療方法包括藥物治療和非藥物治療，藥物療效有限且長期服用會出現嚴重不良反應。非藥物治療包括認知行為療法(congnitive behavior therapy，CBT)、物理療法和中醫療法。CBT是目前失眠癥公認的一線治療方法[1，2]。CBT是一種多模式治療，包括睡眠衛生、刺激控制、睡眠限制、放松訓練和認知結構調整等。但是，由于目前缺乏對此方面培訓的義務工作者，CBT的應用并不普遍，并且在許多國家，CBT價格很昂貴。因此盡管CBT對于失眠癥的療效尚無爭議，但是其可行性和成本效益方面的問題限制了它的推廣。最近的大量研究提示不同類型的神經刺激可以調節睡眠。

1 經顱電刺激

顱電刺激(CES)是一種向頭部施加低強度電流的非侵入性方法。CES是從“電睡眠”概念演變而來的，從20世紀60年代開始，電睡眠的概念在美國變得越來越流行。由于人們認為電刺激治療實際上并不能誘發睡眠，而認為睡眠是當前刺激放松作用的副作用，因此該名稱從“電睡眠”改為“經顱電刺激”[3]。經顱電流刺激對頭皮施加微弱的電流，施加的電流強度不足以直接引起神經放電。相反，它會引起皮質興奮性的局部改變以及產生動作電位的可能性，這些影響可以擴展到連接的神經網絡[4]。最常見的是經顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)和經顱交流電刺激(Transcanial Altenative Current Stimulation，tACS)。

1.1 經顱直流電刺激 tDCS作為一種非侵入腦刺激技術在國外已經研究多年[5]。tDCS作用于睡眠覺醒調控的皮質-丘腦環路，能夠調節皮質興奮性，陽極刺激提高皮質興奮，陰極刺激降低皮質興奮[6]。在tDCS治療期間，恒定電流從一個電極流向另一個電極，通常，陽極刺激為興奮作用，而陰極刺激則為抑制作用。tDCS技術可改變神經元的靜息膜電位，以促進(陽極)或抑制(陰極)神經元的放電速率[7]。tDCS通常被認為是亞閾值調制，因此它可以增加或減少神經組織的整體興奮性。

最近有關tDCS治療失眠的研究熱點包括針對失眠的發生機制探討tDCS治療機制和療效的研究。目前的研究多使用雙額tDCS誘導大腦皮質神經興奮性的變化，陽極刺激用于增加皮質興奮性而陰極刺激以降低皮質興奮性。有人提出總睡眠時長(TST，total sleep time)可以通過tDCS來調節的假說，測試結果發現，與陰極和假刺激相比，雙額陽極tDCS顯著降低受試者的TST，而雙額陰極tDCS增加TST，但增加不顯著。他們的研究證明陽極tDCS可以減少健康人類的TST，而陰極tDCS可以增加健康人群的TST，然而tDCS并沒有改變睡眠持續性和睡眠結構[8]。

另有研究發現，缺乏慢波活動可能在失眠的發病機制中起著根本作用[9]。基于這一機制，他們研究出藥理學方法和腦刺激技術來增加睡眠期間慢波活動的方案。Saebipour等[10]在失眠患者非快速眼動睡眠(nonrapid eye movement sleep，NREM)的第二階段使用慢振蕩tDCS，結果表明，在終止刺激后，緩慢振蕩tDCS使非快速眼動睡眠第3階段的持續時間增加33+26 min，使NREM持續時間減少(22+17.7) min，可使NREM第1階段和睡眠持續時間后的喚醒時間一起減少(55.4+51) min(P=0.045)。還可提高睡眠效率，增加NREM從第2階段過渡到第3階段的概率，同時使NREM第2階段到覺醒的轉變減少。這些結果提示緩慢振蕩tDCS有穩定睡眠的作用，此作用可能類似于睡眠慢波增強的藥物。

Zandvakili等[11]對tDCS應用安全性的回顧性研究發現，在常規參數范圍內(即40 min，4 mA以內)應用tDCS時，不會出現嚴重的不良影響或不可逆的腦損傷。tDCS出現的副作用包括刺激部位的瘙癢、發紅、刺痛、以及頭痛和不適等。統計結果顯示，刺激部位輕微的刺痛感是最常見的不良反應，疲勞是第二常見的不良反應。

1.2 經顱交流電刺激 tACS是一種無創性頭皮低頻電流調節大腦活性的腦刺激方法[12～14]。tACS能夠增強運動記憶的鞏固[15]，改善人的生理-心理狀態[16]，改變默認模式網絡的連接[17]，并且調節神經可塑性[18～20]。

一般來說，交流電刺激是一種向大腦輸送非恒定電流的方法。tACS在緩解焦慮、抑郁、壓力和失眠等方面是有效的，這一技術甚至被證實在調節疼痛、情緒和攻擊性行為等方面有作用[21]。然而，關于對tACS的起效機制的研究尚有限。tACS是否能夠改善睡眠還是有爭議的[22～24]，這與電極的位置，不同患者的處理方法，或者tACS刺激強度或者密度有關[25～27]。在tACS進行的幾項研究中，發現不同的電流強度和頻率對皮質興奮性方面顯示出相互矛盾的結果。

關于tACS對失眠的影響，以往的大多隨機對照試驗所提供的信息有限，這與實驗設計的局限性相關。其他研究報告了tACS改善睡眠效率的相互矛盾的結果，這可能與電極的不同定位、不同的患者管理程序以及不同的tACS刺激電流頻率和/或強度有關。在tACS的頻率為77.5Hz的情況下，電流通過放置在前額和乳突區域的電極傳遞改變腦脊液、腦干、下丘腦和皮質中的神經遞質。下丘腦和5-羥色胺參與慢性失眠的神經生物學機制是眾所周知的[28]，然而tACS對成人慢性失眠的影響機制尚不清楚。

目前關于分析tACS對失眠影響的文獻僅限于很少的隨機對照試驗，這些隨機對照試驗甚至產生不一致的結果，這種不一致似乎與使用不同的刺激部位和設定不同的參數有關，這些參數包括治療的頻率、電流強度和持續時間[29]。王紅星等[30]完成了tACS以77.5Hz的頻率靶向前額和乳突區的一項雙盲、隨機、平行組、安慰劑對照試驗，通過評估反應和緩解率、睡眠嚴重程度、睡眠起始潛伏期(sleep onset latency，SOL)、TST、睡眠效率、睡眠質量等，以檢驗tACS對成人慢性失眠的療效。他們的研究結果發現，在8 w期間，接受積極的tACS干預的患者失眠嚴重程度較低，SOL縮短，TST升高，睡眠效率提高，睡眠質量提高。他們的研究采用嚴格可重復的方法來研究慢性失眠患者，發現所應用的tACS方案對慢性失眠具有治療作用，這表明需要進行更多的類似研究來證實tACS在頻率為77.5Hz和電流為15 mA下對成人慢性失眠患者中的臨床效果。

上述王紅星等[30]還通過觀察試驗過程中不良事件的產生評估tACS的安全性。雖然在他們的研究中應用的15 mA的交流電比以前的研究中應用的交流電高，但結果沒有顯示不必要的不良事件，整個實驗過程患者沒有出現幻覺，也沒有發生電極下不良體感現象，如發熱、癢、刺痛或灼熱感等。同樣也沒有觀察到如頭痛，頭暈，或惡心等常見的不良事件。總之他們的研究提供了證據，證明tACS有潛力作為成人慢性原發性失眠患者的一種有效、安全的治療方法。

2 經顱磁刺激

TMS最早是在1985年由Barker等提出[31]。是一項無痛、非創傷性的生理技術。磁場是由放置在頭皮上方的磁線圈產生的，有效地穿過顱骨，誘導線圈下面的腦組織中電流的產生。誘導產生的電刺激進而激活皮質或深部白質成分，從而進行有目的、精細地調節神經遞質功能，產生興奮或抑制作用[32]。TMS根據發放脈沖的形式，分為單脈沖TMS，雙脈沖TMS和重復經顱磁刺激(repetive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。目前研究最多的是rTMS。TMS在大腦中產生的電場，取決于許多物理和生物參數，如刺激的頻率、強度和模式、磁脈沖波形、在大腦中引起的電流的方向、線圈的方向和形狀以及可興奮的神經元。將固定頻率(1～100 Hz)和適宜強度的磁刺激連續作用于某一腦區，即稱之為rTMS。頻率低于1 Hz 為低頻 rTMS(low frequency TMS，LFTMS)，高于1 Hz為高頻rTMS(high frequency TMS，HFTMS)[33]。

研究人員發現rTMS具有比藥物治療和行為干預治療更能有效改善睡眠質量、優化睡眠結構和保持治療效果的優勢。然而，最有效的的rTMS參數尚未確定[34]。rTMS廣泛應用于神經、精神疾病的治療[35]。近年來發現rTMS對于改善睡眠質量、優化睡眠結構、維持藥物治療和CBI治療失眠的有效性等方面有一定作用[36]。單個TMS成串發放即為rTMS的原理。rTMS是短期影響被刺激區域的功能以及腦區的連接[37，38]，主要取決于刺激的頻率。rTMS通過調節皮質興奮性和改變大腦的神經遞質起到治療疾病的作用。越來越多的證據表明rTMS通過提高腦源性營養因子(BDNF)的合成和釋放來調節大腦的可塑性[39]，rTMS也能促進腦內γ-氨基丁酸的釋放[40，41]。不同頻率rTMS對大腦皮質功能的影響也不同，總體而言，LFrTMS(頻率小于1 Hz)對于運動皮質興奮性起到抑制作用，而HFrTMS(5～20 Hz)通常是提高皮質的興奮性[42，43]。rTMS除了影響腦電活動外，還可能影響腦血流量、血腦屏障通透性、神經代謝、蛋白信號轉導等[44～48]。

原發失眠(primary insomnia，PI)患者的大腦皮質處于過度覺醒狀態，導致體內下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)和下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸功能過度亢進，在一項研究中[49]，將120例慢性PI患者隨機分為三個研究組，分別為應用于右側背外側前額葉皮質(DLPFC)的rTMS、藥物治療或心理治療，后者作為對照。治療2 w后，根據療效進行評估，PSG參數和匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)以及HPA和HPT軸的變化。rTMS治療組的3 m內復發率最低。與對照組相比，rTMS治療明顯改善了III期睡眠和快動眼睡眠(rapid eye movement sleep，REM)周期。此外，rTMS治療組更有利于提高HPA和HPT軸的指數。這些發現表明，rTMS治療可以比藥物和心理治療更有利于改善睡眠結構。

過度覺醒被認為是失眠的病理生理學的最終共同途徑。研究TMS治療失眠中，發現失眠以皮質內興奮性改變為特點。因此減少失眠患者的過度興奮狀態可以有效地改善他們的睡眠。rTMS改善失眠的潛在機制可能包括抑制大腦皮質過高的興奮狀態，影響代謝活動和睡眠相關的激素，促進海馬神經形成等[32]。最近，神經影像學表明，失眠患者在雙側背外側前額葉皮質(Dorsolateral Prefrontal cortex，DLPFC)中的興奮性高于健康個體。此外研究還發現了在不寧腿綜合征、慢性失眠和睡眠剝奪的健康個體中皮質的過度興奮性，結合LFTMS對皮質興奮性的抑制作用，推測DLPFC上的連續雙側低頻磁刺激可能對失眠患者有治療作用。

與此同時，人們普遍認為rTMS通過調節大腦皮質興奮性和改變神經遞質水平，從而對不同的疾病發揮治療作用。越來越多的證據表明，rTMS通過促進 BDNF的合成與釋放調節腦的可塑性。Feng等[34]招募了32例符合診斷標準的原發性失眠患者，他們對參與者進行連續10 d的雙側DLPFC的1HZ rTMS. 在整個rTMS過程前后，用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評估患者睡眠障礙的嚴重程度。他們的研究結果發現經rTMS治療后，PSQI評分明顯低于rTMS治療前。Pearson相關分析表明，PSQI評分的變化與血清腦源性神經營養因子(BDNF)水平的改變呈負相關，與血清γ-氨基丁酸(GABA)水平的變化呈正相關；MEPs幅度的變化與血清BDNF水平和血清GABA水平的變化呈負相關；血清GABA水平的升高與血清BDNF水平呈正相關。這些發現表明 DLPFC上的連續LFrTMS可能通過增加腦中BDNF和GABA的水平和降低皮質興奮性來顯著改善失眠癥狀。

除了上述刺激DLPFC，在右側背外側前額葉皮質上的LFrTMS目前也很常見。在最近的一項研究中[50]，探討了右側DLPFC部位LFrTMS聯合針刺治療慢性PI的影響。將78例慢性PI患者隨機分為治療組和對照組，分配到治療組的患者接受針刺配合rTMS治療，對照組給予單獨針刺治療。主要評估結果包括PSQI、失眠嚴重程度指數(insomnia severity index，ISI)、TST、SOL、以及睡眠效率(sleep efficiency，SE)等。治療后兩組評分均有所提高，治療組比對照組更顯著。因此LFrTMS聯合針刺治療可有效改善患者睡眠質量，提高患者生活質量。此外，Song等[51]對20個失眠患者進行14 d連續1HZrTMS低頻磁刺激右后頂葉皮質，在治療前和治療后立即進行20 min TMS-EEG檢測，并將患者腦電圖網絡結果與20例健康受試者進行比較。結果發現，經rTMS治療后，失眠癥患者的PSQI、ISI和ESS評分顯著降低(P<0.05)，評分的改善持續達1 m。他們得出結論：以右后頂葉皮質為靶點的LFrTMS對PI治療具有顯著的積極作用，可持續至少1 m。

與LFrTMS刺激相比，HFrTMS治療失眠的研究和應用尚不多，僅有一些基于HFrTMS與睡眠疾病相關的研究，例如HFrTMS治療抑郁癥、不安腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)、嗜睡、睡眠呼吸暫停等。

杜中德等[52]將160例抑郁癥睡眠障礙患者隨機分為觀察組，對照組各80例，對照組采用常規治療。觀察組在常規治療基礎上加20Hz經顱磁刺激治療，治療14 d后觀察療效，2 m后進行隨訪。結果顯示，觀察組相對于對照組TST，早醒延遲時間，覺醒次數明顯改善，漢密爾頓抑郁量表睡眠障礙因子(入睡困難，睡眠不深，早醒)明顯降低。2 m后隨訪結果顯示，觀察組睡眠質量好于對照組。

Lin等[53]收集了120l例對藥物依賴的失眠住院男性患者，將它們隨機分為10 Hz rTMS干預組、假刺激組和對照組，每組各40例患者。對干預組患者進行5次10 Hz rTMS刺激，連續6 w，刺激總量達到18萬個脈沖。對照組無任何干預措施。用PSQI、焦慮自評量表(SAS)抑郁自評量表(SDS)對患者分別進行干預前后的評估。他們的研究結果表明，6 w的HFrTMS治療可顯著改善對藥物依賴的失眠住院患者的睡眠質量(P<0.001)、緩解抑郁(P<0.001)和焦慮狀態(P<0.001)。這表明，慢性HFrTMS對治療藥物依賴的失眠住院患者有積極的影響。

rTMS不同的參數可以影響治療的有效性和安全性，這些參數包括刺激的強度、脈沖頻率、刺激持續時間和刺激之間的時間間隔。rTMS過程中最常見的副作用是刺激點的局部疼痛感，如頭痛和頸部疼痛。疼痛被認為與刺激淺層神經或面部肌肉有關，而頸部疼痛與治療期間的長期頸部固定有關，頭痛可能與局部頭皮刺激或腦血流變化有關。盡管這些副作用很常見，但通常不嚴重，在臨床試驗中<2%的患者會因為疼痛而中止治療。一般來說，刺激部位的疼痛感通常在治療過程中就得到改善，頭痛可以通過使用簡單的鎮痛藥(如撲熱息痛)來減輕。治療的頻率越高及強度越高，產生局部疼痛的可能性更大。

除了常見的副作用，rTMS產生的嚴重的副作用有癲癇樣發作、聽力損害以及認知損害等。總的來說，癲癇樣發作的發生率很低，相當于使用抗抑郁藥物治療的自發性癲癇發作的發生率(0.1%～0.6%)[54]。重要的是，癲癇樣發作的風險，隨著高頻率和治療方案使用密集度的增加而增加[55]。聽力損害的發生是由于每個經顱磁刺激脈沖產生的響亮的點擊噪聲所引起的。然而大多數研究報告表明，只要有足夠的聽力保護措施，一個療程的rTMS不會引起聽力變化。關于認知損害，雖然是最令人擔心的，但患者和臨床醫生可以放心，因為已有證據表明rTMS不會對認知產生影響[56]。

3 討論與總結

近年來，失眠逐漸困擾越來越多的人群，長期失眠不僅影響身體健康，而且對人的身心健康、日常生活和工作都產生了不良影響。由于目前公認的治療措施的有限性，近年來探索新的治療措施成為了研究熱點。而神經刺激作為一種無創的生理治療方式，有望成為有效治療方式。以上主要總結概括了經顱電刺激、經顱磁刺激的治療原理、療效和安全性。

綜上所述，神經刺激有潛力成為未來治療失眠的主要方向，因而神經刺激還有許多等待被挖掘的可能性，本文通過總結神經刺激目前的研究現狀，為后續的研究提供耙點，也為神經刺激用于臨床治療失眠提供部分理論依據。