ABR在足月新生兒重度高膽紅素血癥腦損傷早期診斷中的應用價值

張玉貴 周冰新

（福建醫科大學附屬漳州市醫院，福建 漳州 363000）

新生兒黃疸影響84%的足月新生兒[1]。膽紅素誘發的神經系統功能障礙（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND）是新生兒期高膽紅素血癥的嚴重并發癥，病死率極高，幸存者常遺留嚴重后遺癥。臨床上BIND癥狀常不明顯且無特異性，很難界定膽紅素神經毒性的精確閾值，尚缺乏一致且有效的早期評價指標。聽覺系統對膽紅素的神經毒性尤為敏感，聽覺腦干誘發電位（auditory brainstem response，ABR）可反映聽覺傳導通路（耳蝸至腦干）的電生理活動，幾乎不受患者意識狀態及鎮靜劑等的影響，多次重復刺激，反應也不減弱或消失，結果客觀、穩定。我院對重度高膽紅素血癥腦損傷足月新生兒進行ABR檢查，探討ABR檢查在新生兒重度高膽紅素血癥腦損傷早期診斷中的應用價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2014年6月期間于我院新生兒科住院治療的124例重度高膽紅素血癥腦損傷足月新生兒為研究對象，調查患兒的臨床資料及實驗室檢查結果，對新生兒進行ABR、顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，根據ABR/顱腦MRI檢查結果分為ABR組（ABR/顱腦MRI異常）和對照組（ABR/顱腦MRI正常）。納入標準：①胎齡≥37周，且＜42周；②出生體質量≥2500 g，且＜4000 g；③血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）＞342 μmol/L，以未結合膽紅素升高為主；④無顱內出血、顱內感染等導致的顱內損傷；⑤無先天畸形；⑥無耳毒性及鎮靜藥使用史、家族性耳聾史；⑦臨床上未發現典型膽紅素腦病癥狀。排除標準：入院之前已進行相關治療；遺傳性線粒體代謝病、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、一氧化碳中毒、高鎂血癥等患兒。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 對入院時TSB檢測水平＞342 μmol/L的患兒采用統一制訂的調查表收集患兒及其產婦的臨床資料，研究者通過詢問產婦及從住院病例中摘錄獲取，內容包括：孕次、產次、胎齡、出生體質量、性別、入院日齡、血常規（白細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血小板壓積、平均血小板體積）、TSB、清蛋白、TSB/清蛋白、每日TSB下降數值、光療時間、丙種球蛋白用量、ABO血型不合溶血、新生兒敗血癥、頭顱血腫、紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（red blood cell glucose-6-phosphate dehydrogenase def iciency，G-6-PD）等。

1.2.2 ABR檢測 采用美國智聽公司Smart EP誘發電位儀進行ABR檢測。所有檢查由兩名不知患兒臨床病史的耳鼻喉專科醫師完成并進行結果判讀。ABR檢查一般于入院3 d內完成，所有患兒于出生后5～10 d完成。ABR異常評判標準：Ⅴ波反應閾值＞30 dBnHL；各波缺失；Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期＞各年齡段正常值范圍均為異常。

1.2.3 顱腦MRI檢查 顱腦MRI檢查采用Philips Achieva 1.5T超導型磁共振掃描儀。顱腦MRI檢查一般于入院3 d內完成，所有患兒于出生后5～10 d完成。頭顱MRI異常診斷標準：雙側蒼白球對稱性T1WI高信號。

1.3 觀察指標 以顱腦MRI檢查結果是否異常作為診斷BIND的金標準，對ABR檢查診斷BIND進行評價分析。

2 結果

2.1 基本情況 研究期間共收治149例重度高膽紅素血癥足月新生兒，19例患兒家屬拒絕進行ABR/顱腦MRI檢查及6例患兒出現典型急性膽紅素腦病表現、患兒自動出院等原因，最終共124例患兒納入本研究。其中男69例，女55例；第一產次78例，第二產次43例，第三產次3例；胎齡（39.18±1.15）周；入院日齡為（4.18±1.60）d；出生體質量為（3.20±0.42）kg；入院TSB為（406.18±78.41）μmol/L。

2.2 ABR檢查結果 根據ABR檢查結果是否異常分成兩組，ABR組（ABR異常）：共有24例，占19.35%；男13例，女11例；出生體質量為（2.93±0.35）kg；胎齡為（38.51±1.05）周；入院日齡為（4.31±1.69）d；入院時TSB水平為（436.39±69.10）μmol/L。對照組（ABR正常）：共有100例，占80.65%；男56例，女44例；出生體質量為（3.30±0.42）kg；胎齡為（39.33±1.02）周；入院日齡為（4.27±1.44）d；入院時TSB水平為（402.6±67.3）μmol/L。ABR組Ⅴ波反應閾值＞30 dBnHL；各波缺失；Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潛伏期＞各年齡段正常值。兩組患兒臨床上均未發現明顯的神經精神癥狀表現。ABR組中ABO血型不合溶血10例（41.67%）、敗血癥14例（58.33%）、頭顱血腫10例（41.67%）、G-6-PD 1例（4.17%）、新生兒缺氧缺血性腦病5例（20.83%）、顱腦出血10例（41.67%），其中同時存在上述兩種疾病者11例（45.83%）；對照組中ABO血型不合溶血17例（17.00%）、敗血癥35例（35.00%）、頭顱血腫19例（19.00%）、G-6-PD 15例（15.00%）、新生兒缺氧缺血性腦病17例（17.00%）、顱腦出血18例（18.00%），其中同時存在上述兩種疾病者27例（27.00%）。兩組患兒住院期間均按照TSB水平給予相應方案治療。出院后隨訪4個月，ABR組2例失訪，對照組8例失訪。ABR組24例患兒出院3個月后進行ABR測試仍有3例存在異常，進行健康體檢時發現存在抬頭不穩等表現，其余ABR測試通過患兒的智能發育未見明顯異常。對照組患兒出院3個月后復查ABR均正常、智能發育未見明顯異常。

2.3 顱腦MRI檢查結果 根據顱腦MRI檢查結果是否異常分成兩組。ABR組（顱腦MRI異常）：共有22例，占17.74%；男9例，女13例；出生體質量為（2.96±0.34）kg；胎齡為（38.59±1.04）周；入院日齡為（3.98±1.55）d；入院時TSB水平為（440.30±69.40）μmol/L。對照組（顱腦MRI正常）：共有102例，占82.26%；男60例，女42例；出生體質量為（3.28±0.43）kg；胎齡為（39.30±1.04）周，入院日齡為（4.34±1.47）d；入院時TSB水平為（402.40±67.01）μmol/L。ABR組患兒顱腦MRI均表現為雙側蒼白球對稱性T1WI高信號。ABR組血型不合溶血7例（31.82%）、敗血癥13例（59.09%）、頭顱血腫9例（40.91%）、G-6-PD 1例（4.55%）、新生兒缺氧缺血性腦病5例（22.73%）、顱腦出血10例（45.45%），其中同時存在上述兩種疾病者13例（59.09%）；對照組ABO血型不合溶血17例（16.67%）、敗血癥35例（34.31%）、頭顱血腫19例（18.63%）、G-6-PD 15例（14.71%），其中同時存在上述兩種疾病者28例（27.45%）。兩組患兒住院期間均按照TSB水平給予相應方案治療。出院后隨訪4個月，ABR組2例失訪，對照組8例失訪。ABR組22例患兒出院3個月后進行ABR測試仍有3例存在異常且有抬頭不穩等表現，其余ABR測試通過患兒的智能發育未見明顯異常。對照組患兒出院3個月后復查ABR全部正常、智能發育未見明顯異常。

2.4 ABR檢查對足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷的診斷結果 以顱腦MRI檢查結果是否異常為診斷BIND的金標準，結果顯示，ABR對BIND診斷的敏感度為90.91%，特異度為96.08%，陽性預測值為83.33%，陰性預測值為98.00%，誤診率（假陽性率）為3.92%，漏診率（假陰性率）為9.09%，陽性似然比為23.191，陰性似然比為0.095。見表1。

表1 ABR檢查對足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷的診斷結果

3 討論

2010年國內報道BIND總病死率達10.3%，幸存者常遺留有核黃疸四聯癥和智力低下等不可逆性、災難性后遺癥[2]。柳秋菊[3]認為膽紅素聚集、聯結階段神經元興奮性改變表現為電生理異常，但未見臨床癥狀，無形態學改變，此階段神經損害尚可逆；若損害進一步加重則神經元出現核固縮、崩解，損傷不可逆。膽紅素的神經毒性具有時間、濃度依賴性及進行性進展的特點，所以早期識別是BIND防治的重中之重。

以往臨床認為TSB＞20 mg/dL時容易發生BIND，但Paul等[4]對140例TSB＞25 mg/dL足月新生兒進行研究，其中包括TSB＞30 mg/dL 10例，隨訪了其中132例，無BIND發生，可見TSB不能很好地預測BIND。國外學者發現MRI檢查結果顯示雙側蒼白球區T1WI高信號是BIND急性期的特異性表現，相同部位出現T2WI高信號是慢性BIND的特異性表現，T2WI高信號改變提示預后不良[5]。故目前常用顱腦MRI特異性表現作為診斷高膽紅素血癥腦病的金標準[6]。

研究證實聽力受損是高膽紅素血癥神經損害最敏感的指標，其特征是聽神經功能異常而耳蝸功能正常[7]。膽紅素特別容易損傷耳蝸神經核、上橄欖復合體、四疊體下丘等聽神經核，導致蝸后性聽力損失，而且隨著膽紅素水平升高，聽力損害發生率越高。羅煉等[8]將77例新生兒分成對照組和觀察組，兩組均行ABR檢查；對照組：非高膽紅素血癥新生兒（＜221 μmol/L）20例；觀察組：高膽紅素血癥新生兒57例，包括輕度組（221～280 μmol/L）17例、中度組（281～342 μmol/L）20例、重度組（＞342 μmol/L）20例；結果發現高膽紅素血癥患兒的ABR結果與對照組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）；高膽紅素血癥輕度、中度與重度組患兒ABR檢查結果比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）；故作者認為高膽紅素血癥可引起新生兒的神經系統損害，ABR檢查可早期發現高膽紅素血癥造成新生兒的腦損傷，而且新生兒的腦損傷與膽紅素水平并非完全的線性關系，輕度膽紅素升高即可引起新生兒的腦損傷，對高膽紅素血癥新生兒均應進行ABR檢查以早期發現高膽紅素血癥引起的腦損傷。羅江萍等[9]將60例高膽紅素血癥新生兒按膽紅素水平分成3組，同時選同期正常新生兒20例為對照組進行研究，結論為：高膽紅素血癥新生兒ABR狀態明顯異常，且不同膽紅素水平者的狀態存在明顯差異。丁香平等[10]對96例黃疸患兒進行ABR檢測，包括非重癥黃疸組69例（血膽紅素≤342 μmol/L），重癥黃疸組27例（血膽紅素＞342 μmol/L），同時選擇30例正常新生兒作為對照組，發現在血膽紅素水平≤342 μmol/L時，ABR異常主要表現在Ⅴ波潛伏期延長；在血膽紅素水平＞342 μmol/L時，各波潛伏期及聽閾明顯發生改變，提示開始有聽力損害發生，是膽紅素腦病早期診斷的敏感指標。

本研究中124例重度高膽紅素血癥腦損傷足月新生兒ABR異常為24例，其中僅2例患兒表現為嗜睡、1例患兒表現為吸吮力較差，這充分說明在高膽紅素血癥腦損傷中ABR異常早于臨床癥狀，可用于BIND早期診斷；以顱腦MRI檢查結果是否異常為診斷BIND的金標準，對ABR對足月新生兒重度高膽紅素血癥腦損傷的診斷價值進行分析，結果顯示其診斷BIND的特異度為96.08%、敏感度為90.91%，誤診率為3.92%，漏診率為9.09%，說明ABR檢查用于診斷BIND的可信度高。本研究中ABR診斷BIND的陽性似然比達23.191，說明用ABR來診斷BIND的可行性很高，陰性似然比為0.095，說明其排除BIND的可行性亦較高。但是輕、中度耳蝸性感音性聽力下降時，ABR可正常，且ABR不能反映低頻聽力異常、不能反映腦干水平以上中樞性聽力損害，這可能是其陽性預測值、敏感度偏低的原因（分別為83.33%和90.91%），因ABR檢查重復性好，且高膽紅素血癥腦損傷呈動態變化過程，臨床應用上可多次進行ABR檢查進行動態監測提高其陽性預測值及敏感度。

綜上所述，ABR在足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷早期診斷中具有重要的診斷價值。建議對存在高危因素的足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷患兒及早進行ABR檢查；對于ABR初次檢查結果陰性的患兒可給予動態監測，并結合顱腦MRI檢查，以提高BIND的早期診斷率。ABR異常尤其是ABR嚴重異常的患兒應給予隨訪監測，提高患兒的生存質量。