染色體外癌基因擴增特點與腫瘤發生發展

汪雨彤 葉凡 張霄 鄒睿涵 王明遠 俞鍇 崔詩允

腫瘤發生過程中，癌基因擴增是常見的細胞改變之一。癌基因[1]和功能元件如增強子[2]的過表達，能給細胞提供選擇性生長優勢。研究[4]表明，腫瘤細胞中可攜帶癌基因的染色體外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA）是癌基因大量擴增的直接原因[3]，可以增加腫瘤遺傳異質性。ecDNA也已被證實在腫瘤細胞中普遍存在[5]，且患者攜帶ecDNA往往提示更差的預后[6]。本綜述將重點闡述ecDNA基本特征和其與腫瘤發生發展的關系。

1 染色體外DNA基本概念與特征

1965年染色體外DNA被首次發現，研究人員在哺乳動物DNA樣本中觀察到大小不一的DNA圓環，大的圓環常兩兩成對，故被稱為雙微鐘（double minutes, DMs）[7,8]。使用現代技術研究表明，DMs存在于各種類型的癌細胞中[9,10]，并含有原癌基因[5,11-14]。它的基本特征是一種在光學顯微鏡下可見的大型的（1 Mb-3 Mb或以上）、具有一個或多個完整基因和調控區的環狀DNA，并且缺乏著絲粒或端粒。且進一步研究[5]發現，腫瘤細胞中只有約30%的染色體外DNA是成對的DMs，故現在多將雙微鐘及其單體形式稱為ecDNA，不再用曾經的DMs描述它們。

廣義的染色體外DNA大小不一，從幾百堿基對的microDNA[15]到幾百kb的DMs[11]，廣泛存在于秀麗隱桿線蟲、酵母、果蠅、小鼠、人體正常細胞和癌細胞等多種生物體內[16-22]，一般被稱為染色體外環狀DNA（extrachromosomal circular DNA, eccDNA），不是本文的主要討論重點。ecDNA屬于eccDNA的一種，但eccDNA廣泛存在，而ecDNA多見于腫瘤細胞內。

ecDNA的存在在癌癥中很常見。對來自不同患者的腫瘤細胞系和永生非癌細胞系等進行量化ecDNA水平研究發現，ecDNA幾乎不存在于正常細胞中，但在40%的各類型癌癥細胞和90%患者腦部腫瘤移植模型中存在。……