腦脊液ctDNA對非小細胞肺癌腦膜轉移患者的臨床價值

張昆煜 戴朝霞 劉思雅 李丹 楊達夫 崔賽瓊

腦膜轉移是惡性腫瘤細胞擴散至蛛網膜下腔進入腦脊液的結果[1]，約有3%-5%的晚期非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）患者會發生這種死亡率很高的并發癥，伴有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）驅動基因突變的NSCLC患者發生腦膜轉移的幾率更高，為9%-10%[2,3]。臨床上腦膜轉移組織難以獲取，因此我們對腦膜轉移的發生發展機制了解有限，且因其具有高侵襲性及高發病率，腦膜轉移仍為預后很差的腫瘤并發癥[4-6]。液體活檢的出現為患者提供了獲取基因譜的新方法，改善了傳統組織活檢的諸多局限性，如無法克服腫瘤異質性、侵入性操作風險、樣品制備誤差等，在腫瘤診斷、篩查及預后等方面具有巨大潛力[5,7-9]。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2016年首次批準液體活檢作為肺癌伴隨診斷手段，這是該領域的重要里程碑[10]。最常見的液體活檢樣本為外周血，研究顯示循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）檢測可用在NSCLC診斷預后等方面[11-14]，然而對發生腦轉移的患者，血漿ctDNA檢測效果不佳[5,15-17]。例如，大多數具有中樞神經系統轉移的NSCLC患者EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）失敗后，在腦脊液中仍可檢測到EGFR敏感突變，但在匹配血漿中的檢測卻少得多[16]。有研究[17-19]表明腦脊液作為ctDNA檢測新媒介，能夠更準確、更全面地反映腦部腫瘤基因突變情況。Ying等[19]研究顯示腦轉移患者腦脊液的ctDNA檢出率優于外周血（81.5%vs62.5%,P=0.008），且腦脊液ctDNA突變豐度液高于外周血（43.64%vs4.58%）。吳一龍[17]、范云等[18]的研究中也觀察到相同情況，腦脊液ctDNA可檢測到更多的基因突變位點。……