青蒿素類化合物在糖尿病及其并發癥治療中的研究進展

符 婷，杜衛祺 綜述 馬榮煒 審校

青蒿素(artemisinin，ATZ)主要來源于菊科植物黃花蒿，也可由青蒿酸半合成獲取。主要用于治療瘧疾，具有療效高、起效快、不良反應小等優勢。隨著研究不斷深入，發現ATZ及其衍生物除具有抗病毒[1]、抗菌、抗炎性反應、調節免疫等作用，還可抑制腫瘤增殖、誘導細胞凋亡、抑制血管再生、抑制腫瘤細胞的轉移或侵襲，發揮腫瘤抑制作用[2]。越來越多的證據表明，ATZ及其衍生物可通過改善胰島素抵抗、誘導胰島α細胞轉變為類β細胞，減少尿蛋白排泄，減輕腎臟及心肌纖維化程度，緩解糖尿病及腎臟、心臟等重要器官并發癥，有望為糖尿病治療提供新的方向。為此，筆者對ATZ類化合物在糖尿病及其并發癥治療中的研究進展進行綜述。

1 對糖尿病的治療作用

1型、2型糖尿病發病機制不同，表現為胰島素的絕對或相對缺乏，造成血糖升高，并可導致大血管及微血管并發癥。ATZ類化合物可抑制炎性反應、誘導胰島α細胞轉變為類β細胞,可能是其治療糖尿病的主要機制。

1.1 抑制炎性反應、保護胰島β細胞 1型糖尿病是由于免疫細胞浸潤并攻擊胰島β細胞，導致β細胞損傷，進而出現胰島素分泌缺陷。T細胞在1型糖尿病發病機制中發揮重要作用，CD4+T細胞及可產生IFN-γ的CD8+T細胞、Th1 細胞為致病因子，可產生IL-4的Th2細胞及調節性T細胞為保護因子。在NOD小鼠研究中，ATZ可減少產生TNF-α及IL-6等促炎細胞因子mRNA的表達水平，降低產生IFN-γ的T細胞數量，增加Th2細胞及調節性T細胞數量，從而抑制NOD小鼠1型糖尿病進展[3]，該研究還發現ATZ可促進β細胞功能成熟。

核因子-κB(NF-κB)是炎性反應啟動、調節的關鍵核因子，IL-1β可激活NF-κB信號通路，造成胰島β細胞受損。SIRT1為NAD依賴性脫乙酰酶，可調節細胞內環境穩態、應激反應及生存狀態，參與血糖、血脂代謝過程，還具有抑制NF-κB信號通路作用，在動物模型中已證實SIRT1可改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞，具有預防及治療2型糖尿病的潛力。細胞實驗表明ATZ能通過抑制IL-1β的生成，增加SIRT1表達，抑制NF-κB活化，發揮對胰島β細胞保護作用[4]。

1.2 誘導胰島α細胞轉變為類β細胞 GABAA受體信號通路可誘導胰島β細胞增殖。調節轉錄因子Arx缺失可導致α細胞轉化為類β細胞。Li等[5]研究發現，ART可以通過抑制Arx和增強GABAA受體信號通路，誘導胰腺中α細胞轉變為類胰島β細胞，抑制α細胞分泌胰高血糖素，促進β細胞再生，使胰島素分泌增多。Li等[5]的研究對象是aTC-1及βMin6細胞系(鼠胰島素瘤細胞)，Talitha等[6]認為這存在潛在的問題，胰島腫瘤細胞系失去了原始細胞類型的特性，同時獲得了其他特性，特別是對于成熟胰島細胞特性的研究，原始組織優于細胞系，并對Li等[5]的研究結論表示質疑。Talitha等[6]的研究對象是小鼠胰島組織，結果表明ATZ可顯著抑制Arx表達、抑制葡萄糖吸收和胰島素分泌，未發現ATZ誘導α細胞轉分化為β細胞作用及GABAA受體在細胞中的表達上調。因此，ART是否可誘導α細胞向β細胞轉分化仍需進一步研究。

2 對糖尿病腎病的治療應用

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者死亡的主要原因[7]，病程超過10年的糖尿病患者約有50%以上存在DN，以持續性蛋白尿及腎小球濾過率進行性下降為特征，炎性反應和細胞外基質增生是DN發生發展的重要機制[8]。有效控制蛋白尿能緩解疾病進展，減輕腎小球系膜炎性反應和增殖纖維化是DN的治療重點。

2.1 抑制炎性反應 在IgA腎病大鼠中ATZ聯合羥氯喹可抑制NF-κB/NLRP3信號通路，減少IκB-α、p-p65、NLRP3、ASC、IL-1β、caspase-1等炎性相關蛋白的表達，調節CD4+T細胞分化，從而減少IgA和IgG免疫復合物在腎小球中沉積，減輕腎小管間質炎性反應及纖維化程度，降低24 h尿蛋白排出量，改善腎臟功能[ 9-11]。糖尿病患者出現腎臟損害時亦存在NF-κB信號通路的激活。在糖尿病大鼠研究中，ATZ可抑制腎臟組織細胞中NF-κBDNA結合活性[12]，下調介導免疫炎性反應關鍵步驟的Toll樣受體(TLR4)及IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子分泌水平[13]，減輕炎性反應，減少淋巴細胞增殖及尿蛋白排泄量，從而在一定程度上保護腎臟。

2.2 抑制細胞外基質增生及腎臟纖維化 MMPs/TIMPs與糖尿病腎病的關系密切，高血糖可導致MMPs表達下調，活性降低，以及TIMPs表達上調，從而減少細胞外基質降解，使細胞基質積聚，促進腎小球硬化與間質纖維化。ATZ治療組大鼠腎小球MMP-2表達明顯增加，FN及Ⅳ型膠原蛋白表達下調，從而使腎小球細胞外基質堆積減少，腎皮質損傷減輕，腎小球硬化程度降低[14]。此外，DN的發病機制可能與血小板源性生長因子(plateletderived growth factor, PDGF) 密切相關，PDGF靶細胞主要為系膜細胞，它與細胞增生、分泌細胞外基質密切相關，可導致細胞肥大，細胞外基質堆積，研究表明ATZ可抑制糖尿病大鼠腎組織PDGF-B的表達[15]。

TGF-β1被認為是腎小管間質纖維化過程中的重要細胞因子，ATZ還可通過抑制TGF-β1的表達水平，改善腎間質纖維化程度[16]。此外，ATZ可增高小鼠腎臟的呼吸交換率及線粒體丙酮酸載體含量的能力，從而調節線粒體功能和氧化還原狀態[17]，阻止腎臟肥大及腎小球基底膜、腎小管基底膜增厚，減少足突消失及尿蛋白排泄量。

3 對糖尿病心肌病的治療作用

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指糖尿病患者在沒有其他心臟危險因素的情況下存在異常的心臟結構和表現。臨床表現為左室舒張功能減退、心臟肥大、心律失常、左室收縮功能不全，最終心力衰竭。發病機制包括間質及周圍血管纖維化、能量代謝異常、氧化增加和炎性反應、線粒體損傷等[18]。ATZ對DCM發揮治療效果可能得益于其對高血糖的調節、抗炎性反應和抗纖維化作用[19]。

3.1 調節糖代謝紊亂 高血糖是DCM發生的始動因素，作用機制包括促進活性氧過度釋放、誘導心肌細胞凋亡及激活炎性反應通路、對血管產生持續性的炎性損傷兩個方面[20]。ART類化合物可幫助恢復正常的胰島素、胰高血糖素、生長抑素分泌水平，改善胰島素抵抗，促進血糖穩態[17, 21, 22]，緩解糖尿病癥狀，從而減輕高血糖對心肌細胞產生的影響。

3.2 減輕炎性反應，降低心肌纖維化程度 NF-κB信號通路可促進細胞因子的轉錄、趨化因子以及基質金屬蛋白酶的表達，提高炎性反應和纖維化過程，導致心臟細胞肥大，促進左心室重構發生發展。ATZ可以抑制NF-κB通路及促炎細胞因子TNF-α表達以減輕心室重構。通過阻斷NF-κB通路，ATZ可改善心肌梗死大鼠心室重構程度及心臟功能，提高其生存率[23]。在心肌肥厚大鼠實驗研究中，ATZ通過抑制NF-κB信號通路，降低IL-6、TNF-α、MCP-1mRNA表達水平，增加IκB-α蛋白水平含量，減輕心肌細胞肥大程度，從而發揮心臟保護作用[24]。ATZ對DCM大鼠同樣具有心臟保護作用，通過抑制TNF-α及NF-κB的表達，降低纖維化相關因子TGF-β1、CollagenⅠ、CollagenⅢ水平，抑制心肌膠原纖維沉積，減輕心肌纖維化，經ATZ治療后的DCM大鼠心臟收縮功能及心臟舒張功能較前明顯增加[18]。在體外研究中發現，ATZ還可通過濃度依賴的方式，阻斷血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥厚。

ATZ作為天然產物，具有成本低、不良反應小、安全性高的優勢，為瘧疾治療做出了舉世矚目的貢獻。如果能將其應用于糖尿病及其并發癥治療，將讓數億糖尿病患者收益。雖然大量研究表明ATZ類化合物對糖尿病及其并發癥有一定的治療作用，但結論尚不統一，且目前僅處于細胞及動物實驗階段，未開展人類臨床試驗。另外，ATZ類化合物存在水溶性差、口服利用率低的缺陷。因此，如何提高ATZ類化合物的口服利用率、明確其在糖尿病治療中具體作用機制、ATZ類化合物聯合傳統降糖藥物能否發揮協同治療作用等問題仍需進一步研究。