中性粒細胞與淋巴細胞比值對胃癌預后評估的研究進展

王春燕 綜述 張 靜 審校

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤。目前醫療技術水平不斷提高，但胃癌術后復發及轉移率仍較高，患者術后3年和5年生存率沒有顯著改善。術前分期對胃癌患者選擇適合的治療策略有很大影響，但僅靠臨床分期無法準確預測患者的術后并發癥和整體預后。因此，尋找可靠的預后標志物，預測高危患者的生存率及復發率，并制定個體化治療策略是臨床研究的重點[1，2]。近年來，相關研究已經證實炎性反應在肺癌、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等腫瘤發生發展中起重要作用[3]，炎性反應釋放的炎性因子持續作用可引起細胞增殖、炎性細胞持續活化，引起正常細胞DNA的氧化損傷，最終導致腫瘤的發生。同時炎性細胞、腫瘤細胞和細胞外基質構成腫瘤發生發展的微環境，炎性反應通過和微環境的共同作用，進一步促進腫瘤細胞的增殖和侵襲性轉移，因此炎性因子可作為評估腫瘤病情的標志物[4]。外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)是目前研究較多，也是比較常用的反映機體炎性反應的指標。基于上述內容，筆者對NLR在惡性腫瘤發生發展中的作用和近年來在胃癌預后評估的研究進展進行綜述。

1 炎性細胞與胃癌

1.1 中性粒細胞絕對值與胃癌 成年人外周血中的中性粒細胞數量占白細胞總數的55%～70%，是數量最多的白細胞，在很多疾病的發生發展中有重要作用，如自身免疫系統疾病，慢性炎性反應性疾病、腫瘤等。中性粒細胞也與惡性腫瘤的發生密切相關，腫瘤中的慢性炎性反應會引起大量中性粒細胞的浸潤。在腫瘤微環境中，中性粒細胞分為N1型、N2型、腫瘤相關型中性粒(tumor associated neutrophil, TAN)及分葉核髓系來源抑制性細胞(polymorphonuclear myeloid derived suppressor cell, PMN-MDSC)。腫瘤早期發揮作用的中性粒細胞主要為N1型，其通過分泌I型干擾素并激活NK細胞的IL-18使中性粒細胞發揮抗腫瘤的作用。在腫瘤發展的過程中N2型中性粒細胞不斷增多，它不斷分泌精氨酸酶和過氧化物酶等分子，抑制T細胞和NK細胞，發揮促進腫瘤發展的作用。中性粒細胞在腫瘤微環境中功能類型的轉換依賴于腫瘤微環境，但具體機制尚不清楚。文獻[5]研究發現，如果抑制TGF-β信號，就可增加N1型中性粒細胞，中性粒細胞還可通過下調腫瘤細胞中鈣黏蛋白的表達，促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。Deryugina等[6]研究發現，中性粒細胞可促使腫瘤細胞表達血管內皮生長因子促進血管生成，并且在腫瘤模型實驗中利用藥物抑制中性粒細胞向腫瘤組織部位浸潤，可顯著抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤轉移。腫瘤組織中性粒細胞浸潤程度升高是多種腫瘤的不良預后因素[7-9]。Camso等[7]報道，胃癌組織中性粒細胞輕度浸潤的女性患者比中高度浸潤的患者病死率低39%，而男性患者病死率與中性粒細胞浸潤程度無關。

Zhang等[10]發現，中性粒細胞與血管的相互作用可誘導上皮-間質轉化，進而促進胃癌細胞的遷移和侵襲。Chen等[11]通過對260例胃癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，結果顯示中性粒細胞升高的胃癌患者整體預后較差。治療前中性粒細胞計數≤7.5×109/ L的胃癌患者總生存期較長。Zhao等[12]研究發現，腫瘤組織中高度浸潤中性粒細胞對患者的預后有負性影響。王婷婷等[13]應用流式細胞術對42例胃癌患者的胃癌組織、癌旁組織、正常胃組織及外周血中中性粒細胞進行研究分析發現，胃癌患者外周血中性粒細胞數量較健康人群多。

1.2 淋巴細胞絕對值與胃癌 淋巴細胞是由淋巴器官產生的體積最小的白細胞，是機體免疫應答功能的重要細胞成分，參與細胞免疫和體液免疫的各個環節。淋巴細胞根據其發生遷移、表面分子和功能的不同，可分為T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞，其中T淋巴細胞可以直接殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的增殖與擴散。但隨著疾病的發展，釋放的腫瘤因子可抑制淋巴細胞的生成，影響其殺傷能力，最終引起細胞免疫水平降低[14]。文獻[15]研究表明，機體對腫瘤細胞的免疫監視作用依賴于外周血中淋巴細胞對腫瘤和周圍組織的浸潤，淋巴細胞絕對值的升高對機體腫瘤細胞的清除是一個保護性因素。淋巴細胞絕對值升高提示胃癌患者預后良好[16]。Feng等[17]通過對3243例胃癌患者回顧性分析，表明淋巴細胞絕對值的減少是患者的預后獨立危險因素，術前淋巴細胞絕對值減少的患者其TNM 分期較晚、病理分型相對較差, 總生存期明顯縮短。因此檢測外周血淋巴細胞絕對值水平，可直接反映患者體內免疫水平及腫瘤發生發展的情況，淋巴細胞被認為是一項有效診斷篩查腫瘤并預測腫瘤預后轉歸的指標[14]。

2 NLR與胃癌的關系

2.1 NLR與腫瘤分化 腫瘤組織病理分化程度是決定胃癌預后的重要因素，不同病理分化程度的患者生物學行為、流行病學、臨床表現及預后等均有所不同，因此術前準確評估病理分化程度對治療與預后有重要的指導意義。Jiang 等[18]發現，NLR與患者病理分化程度沒有相關性。Cho 等[19]對268例胃癌患者進行NLR與胃癌分化程度相關性分析，得出了同樣的結論。賈靜等[20]對434例胃癌患者、342例慢性萎縮性胃炎患者和309例健康人進行對比分析，結果顯示胃癌患者外周血NLR中位數顯著高于慢性萎縮性胃炎及健康人，且Kruskal-Wallis相關分析顯示， NLR值隨著病理分期的進展逐步升高，但與腫瘤分化程度和腫瘤生長部位無顯著相關。目前，關于NLR與胃癌腫瘤組織分化程度是否存在關聯還沒有肯定結論。

2.2 NLR與TNM分期 不同分期胃癌的整體治療方案不同，因此準確的分期對胃癌患者選擇最佳治療方案有重要意義。NLR與胃癌患者分期有關，高NLR患者分期均較晚[17]，且高NLR胃癌患者發生淋巴結轉移的可能性為低NLR患者的1.7倍[21]。鄧顯倫等[22]對315例胃癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，其中發生淋巴結轉移231例，多因素Logistic回歸分析表明，術前NLR可預測術后患者淋巴結是否發生轉移。賈靜等[20]多因素回歸分析結果也表明NLR是腫瘤病理分期和T分期的獨立相關因素，ROC曲線分析顯示NLR對術前預判胃癌T分期有重要指導意義。

2.3 NLR與療效 目前，早期胃癌臨床治療以手術為主， NLR對進展期或復發采用化療或放化療的患者預后也有指導意義。郭旭利等[23]對進展期采用化療的118例胃癌患者進行回顧性分析，以NLR=3為臨界值，比較兩組化療療效， 結果表明A組(NLR<3)有效率為64．41%，顯著高于B組(NLR≥3)的37．29%，兩組TNM分期、有無淋巴結轉移比較差異有統計學意義。Hirahara 等[24]研究表明，對不符合手術切除的晚期及復發性胃癌，NLR可預測其放化療的治療反應，NLR低的患者對治療反應較好。

2.4 NLR與胃癌的生存 Hsu等[25]發現，高NLR組與低NLR組比較，總體生存率明顯降低，且多變量分析結果表明，NLR是胃癌患者生存的獨立預后因素。Aldemir等[26]對103例原位癌患者進行分析發現，高NLR對患者的預后沒有影響。Wang等[27]通過對三期并行胃切除術的324例胃癌患者研究發現，高NLR(NLR≥ 5)和低NLR(NLR<5)無病生存率、總生存期差異無統計學意義，進一步證實NLR對三期胃癌患者預后無指導價值。

3 展 望

目前，NLR對胃癌的病理分化程度、腫瘤分期、預后判斷等方面的價值已受到重視，并初步顯現其意義。炎性反應指標NLR獲取簡單方便,隨著腫瘤細胞不斷擴增,其產生的炎性因子和趨化因子也會發生變化，因此NLR的檢測應結合臨床，動態和規律地進行。隨著醫療技術的發展和對炎性反應指標的深入研究，NLR在胃癌預后中價值將越來越大。雖然大量的研究已經證實NLR對胃癌患者的總體生存期和無病生存率有預測作用，但尚未應用到臨床，因為研究NLR的臨界值尚不一致，且納入的患者臨床和病理特征差異較大，因此仍需要更多更完善的研究群體，通過精確的臨床研究去證實NLR在胃癌患者中預后指導價值。