維生素D對慢性蕁麻疹的治療作用研究進展

郎小青，續鳳鳳 綜述 郭書萍 審校

蕁麻疹是由多種不同原因所致的皮膚、黏膜、血管發生暫時性炎性充血與組織內水腫的一種反應性疾患，是皮膚科常見的炎性疾病。臨床表現為大小不等的風團伴瘙癢，約20%的患者伴有血管性水腫[1，2]。當風團每天發作或間斷發作，持續時間>6周被定義為慢性蕁麻疹[1]。肥大細胞活化脫顆粒，釋放組胺及細胞因子是此病發生發展的關鍵環節[3]。維生素D在骨代謝作用方面廣為人知，主要由紫外線照射表皮和真皮中的7-脫氫膽固醇而來，通過肝臟和腎臟兩次羥化轉化成25-(OH)-VD和1，25(OH)2D3[4]。25-(OH)-VD是血漿中的主要存在形式，半衰期約為3周，在血漿中濃度穩定，是評價個體體內維生素D水平的生物標志物。1,25-(OH)2D3與核受體結合后，激活特定基因的表達，啟動相應生物學效應[5]。維生素D水平受攝入量、年齡、緯度等諸多因素影響，其缺乏被認為是世界性公認問題，具體標準尚未統一。臨床公認的正常范圍為血清25-(OH)VD濃度≥30 ng/L，血清維生素D不足是指血清25-(OH)VD水平為20～29 ng/L；維生素D缺乏是指血清25-(OH)VD水平10～19 ng/L；維生素D極度缺乏是指血清25-(OH)VD水平<10 ng/L[6-9]。維生素D能夠促進多種細胞的增殖、分化和免疫功能的調控過程，并參與很多皮膚相關性免疫疾病(多發性硬化、紅斑狼瘡、炎癥性腸病、白癜風、斑禿等)的發生等[10-13]。近年來，越來越多證據表明，維生素D與慢性蕁麻疹存在緊密相關性，適當的維生素D補充劑及類似物可改善慢性蕁麻疹患者的癥狀和生活質量。本文將維生素D治療慢性蕁麻疹的具體機制及療效進行綜述。

1 免疫調節作用

1.1 調節Th細胞免疫偏移 眾所周知，Th細胞分為不同的亞型，各亞型分泌不同細胞因子，適當的免疫反應依賴Th細胞的動態平衡。沈翠翠等[14]研究表明，慢性蕁麻疹患者存在Th2細胞功能抑制和Th1細胞功能亢進，也發現血清維生素D水平與IL-4水平呈正相關，與IFN-γ水平呈負相關，說明慢性蕁麻疹患者維生素D缺乏，補充維生素D能夠調節慢性蕁麻疹患者Th1/Th2細胞功能失衡。Lemire 等[15]表明維生素D可減少IL-2、干擾素-γ和和腫瘤壞死因子-α，抑制Th1細胞的分化，也可上調特異性轉錄因子，產生IL-4增強Th2細胞功能。另外，王亞婷等[16]發現慢性蕁麻疹患者外周血中可能存在Th17/Treg細胞失衡，而維生素D可抑制Th17細胞的發育，抑制IL-17的產生[17]。

1.2 增強調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)的功能 慢性蕁麻疹患者Treg免疫抑制功能降低，FOXP3是Treg免疫抑制活性的主要調節轉錄因子，補充維生素D后，FOXP3表達增加，Treg免疫抑制活性增加[18，19]。也有研究表明，在體外培育樹突狀細胞(Dendritic Cells，DCs)、維生素D的實驗中，維生素D可加強CD4+CD25+Treg表達，并加強DCs趨化因子的表達來招募CD4+CD25+Treg，也可直接促進CD4+T細胞轉化為Treg[20]。此外，Treg可分泌過多的轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)抑制肥大細胞表面FcεRI和IgE的表達[21]。TGF-β可以作為肥大細胞脫顆粒的標志物，在蕁麻疹活動期通常升高，也能促進Th17和Treg細胞失衡以及Th1和Th2細胞失衡而作用于慢性蕁麻疹，維生素D可衰減其分泌[22]。總之維生素D可通過不同途徑調節慢性蕁麻疹患者體內Th細胞失衡及Treg細胞，減少風團及瘙癢的發生。

1.3 抑制Toll樣受體的表達 慢性蕁麻疹患者外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)中單核細胞Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)的表達增強，這說明TLR2可能在慢性蕁麻疹中發揮作用[23]。維生素D可抑制TLR2的表達，從而抑制免疫應答、減少蕁麻疹的發生[24]。

1.4 減少細胞因子的產生 維生素D可抑制慢性蕁麻疹發生過程中的IL-1、 IL-6、IL-9、IL-12、IL-22、IL-23、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)等細胞因子的生成，而對其發生過程中IL-35、濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cells ,Tfh)細胞因子的作用尚待進一步闡明[21，25-27]

1.5 抑制肥大細胞活化 肥大細胞是此病發生發展的效應細胞。維生素D可能在肥大細胞的內穩態中發揮重要作用[28]。研究表明，維生素D能夠抑制血清刺激下肥大細胞內P13K/Akt/P38/HIF-1α通路的活化，降低血管內皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達水平，抑制慢性蕁麻疹的發生[29]。維生素D可加強肥大細胞黏附分子-3(cell adhesion molecules, CAM-3)的表達，從而對肥大細胞的增殖、凋亡、擴散和產生細胞因子進行調控，還可通過誘導肥大細胞的前體細胞凋亡和抑制肥大細胞分化(通過激發肥大細胞上的 VDR)來調控肥大細胞的成熟[30]。因此，維生素D缺乏或不足可致依賴IgE的肥大細胞激活，增加促炎因子及血管擴張介質的產生，誘發或加重風團和瘙癢。

2 療 效

維生素D在免疫系統中起著重要作用，低維生素D狀態可能與慢性蕁麻疹密切相關。Boonpiyathad等[31]的一項前瞻性病例對照研究顯示，慢性蕁麻疹患者維生素D濃度較對照組顯著偏低，針對維生素D<30 ng/ml的患者，每天服用20 000 U/d的麥角鈣素(VitD 2)和非鎮靜抗組胺藥6周后，蕁麻疹活動評分7(urticaria activity score, UAS7)和皮膚病生活質量指數(dermatological quality of life index，DLQI)評分較非維生素D補充組有明顯改善。Grzanka等[8]研究表明，慢性蕁麻疹組血清維生素D濃度明顯低于健康受試者。上述研究發現，慢性蕁麻疹組維生素D缺乏明顯高于健康對照組，但是慢性蕁麻疹組與正常組維生素D缺乏無統計學意義。此外，Chandrashekar等[32]的一項研究報告顯示，慢性蕁麻疹組和對照組之間的平均維生素D水平均顯著降低。Thorp等[33]研究指出，慢性蕁麻疹患者的平均維生素D濃度低于對照組，但二者維生素D缺乏所占比例無統計學意義。 以上研究表明，雖然維生素D缺乏在健康人群中普遍存在，但慢性蕁麻疹患者維生素D濃度顯著低于健康人群。

在最近的一項隨機對照試驗中，Rasool等[34]研究了中重度慢性蕁麻疹患者中補充維生素D和不補充維生素D的治療方案。192例患者按維生素D基線水平分層，隨機分三組：口服維生素D(60 000 U/周，連續4周)、抗組胺和全身皮質類固醇(羥嗪25 mg/d和地夫可特片6 mg/d，連續6周)、維生素D(60，000 U/周，共4周)聯合抗組胺，共147例患者在6周進行研究評估。結果表明，與標準治療方案相比，聯合治療取得了更好的效果，即使是補充維生素D作為單一療法的患者在瘙癢及風團方面也有明顯改善。另一項研究也證實了維生素D替代物(每月300 000 U，連續12周)能夠顯著改善維生素D缺乏的慢性蕁麻疹患者的生活質量，并降低其UAS評分[35]。

綜上所述，維生素D可抑制慢性蕁麻疹疾病發生發展過程中的多種免疫細胞及炎性介質，具體機制尚不清楚，可能與抑制肥大細胞活化脫顆粒有關。我國慢性蕁麻疹研究指南中已將維生素D缺乏列入該病的病因中。雖然缺乏足夠的證據表明維生素D3補充療法作為慢性蕁麻疹的治療，但是很多觀察性研究表明，充分補充維生素D有助于緩解慢性蕁麻疹的疾病嚴重程度，并能夠提高患者生活質量，這對于臨床皮膚科醫師診斷疾病、判斷病情及了解預后幫助很大。因此，維生素D可能輔助慢性蕁麻疹的治療，并且是一種相對安全且廉價的手段。國外對慢性蕁麻疹補充維生素D劑量及類型差異較大，而我國相關報道較少。因此，應針對我國國情，如何補充，如何聯合，尚待大樣本對照試驗來驗證此療法的有效性。