新型冠狀病毒肺炎病原學及臨床特點研究進展

陳 凱，蘇 彬，楊 易，王振國

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(SARS-CoV-2)在武漢發現以來，疫情已經快速傳播至中國其他省份[1]，截至2020年3月20日，世界衛生組織發布疫情公告顯現全球累計確診病例234 073例，其中中國81 300例，境外152 773例,WHO的流行病風險評估等級為非常高[2]。經中國政府積極防疫，目前新增病例逐步下降，但境外新增病例增加迅速，現階段多地已經出現境外輸入新型冠病毒肺炎確診患者。新型冠狀病毒有獨特的生物特性、發病機制、臨床表現。目前人類對該病的認識尚處于初級階段，如何充分認識SARS-CoV-2的臨床表現特征，快速檢測診斷疾病，以期做到早確診、早隔離、早治療，在疾病防控中顯得尤為重要。本文就新型冠狀病毒肺炎的臨床表現、影像學、血清學等特征做一綜述，為臨床提供參考。

1 病原學及感染發病機制

冠狀病毒是在自然界中廣泛存在的一類有囊膜、單股正鏈RNA病毒，是已知RNA病毒中基因組最大的，分為α、β、γ、δ 4個亞型。已經發生急性傳染病致病的病毒：嚴重急性呼吸綜合征病毒(Severe acute respiratory syndrome coromavirus，SARS-CoV)以及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)均屬于β型冠狀病毒。2019新冠肺炎的致病源SARS-CoV-2病毒經測序發現其基因組序列也與β型冠狀病毒譜匹配，但與以上兩種病毒同源性均不足90%[3]，可以認為是與以上兩種病毒不同的新型冠狀病毒。

在病毒來源問題上，學者通過對患者提取的病毒基因組比對發現，SARS-CoV-2病毒的基因序列與蝙蝠冠狀病毒的基因RaTG13高度一致，為病毒起源于蝙蝠提供了證據[4]。但是在病毒是否從蝙蝠直接傳染至人的問題上，研究表明在病毒由蝙蝠傳播到人的過程中，中間至少有1種中間宿主的存在。有專家通過對穿山甲宏基因組研究表明，其冠狀病毒陽性率為68%，為潛在的中間宿主[5]。也有其他研究發現龜類[6]、蛇類[7]均存在中間宿主可能性。根據SARS-CoV病毒均是在哺乳動物間傳播的特點，也有觀點認為爬行動物作為中間宿主并不可靠，病毒可能經由哺乳動物傳播。到底中間宿主為何還需要進一步明確。

在冠狀病毒感染途徑上，冠狀病毒顆粒包含四種主要的結構蛋白，其中病毒與宿主細胞的初始附著是通過S蛋白與宿主細胞膜上的特異受體結合開始的。在既往研究中發現，SARS-CoV與ACE2受體結合，MERS-CoV 與CD26受體結合[8]。Daniel Wrapp等通過冷凍電鏡技術證實病毒主要通過其表面的S蛋白識別靶細胞上的ACE2受體進入細胞造成感染。SARS-CoV-2的S蛋白膜外結構域與ACE2受體較SARS病毒蛋白S蛋白結構域結合能力高出10～20倍，推測這種高親和力是疾病更加容易人傳人的原因[9]。現階段的傳染源主要為新型冠狀病毒肺炎患者，無癥狀感染者也是重要的傳染源。傳播途徑以飛沫傳播、黏膜接觸傳播為主[10]。有研究發現在患者的眼部分泌物[11]及糞便中均檢出病毒核酸陽性[12]，是否通過消化道及氣溶膠傳播還有待證實。

在易感人群方面，從全國患者年齡分布來看，各年齡段人群在處于病毒暴露環境下普遍易感。有學者通過對888例患者進行回顧性研究，在全部確診病例(7月齡～84歲)中83.1%的病例分布在23～65歲[13]，但兒童發病率低、癥狀輕微、病程較短，由此不排除兒童存在受體數量少、與成人細胞受體結構不同或免疫基礎上的病毒相對不易感性的可能[14]。

2 臨床特點

2.1 潛伏期 基于目前的流行病學調查，第七版指南指出新型冠狀病毒肺炎的疾病潛伏期為1～14 d，多為3～7 d[10]。Backer等[15]對88例新冠肺炎患者的觀察發現，疾病潛伏期為2.1～11.1 d，多為5.6～7.7 d，與指南描述一致。也有報告指出有極少數個體潛伏期超過14 d，最長達到24 d[12]。

2.2 疾病分型 第七版指南把新型冠狀病毒肺炎分為輕型，普通型，重型，危重型[16]。文獻[12]對1099例患者分析發現，重癥、危重癥患者比例僅為15.7%，大多數患者為輕型與普通型，患者常無需用藥自愈或對癥治療很快痊愈。少數重癥患者病情迅速發展、加重，很快出現急性呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征、難以糾正的酸堿平衡紊亂及多臟器功能障礙等并發癥，嚴重者死亡[17]。這種急進性的病程改變，考慮與“炎性因子風暴”(inflammatory factor storm)有關[18]。

2.3 臨床表現 疾病初期多以發熱、干咳、乏力為主要表現。房曉偉等[19]病例回顧性分析發現，在疾病早期，主要表現為發熱(84%)和干咳癥狀(57%)為主，表現為消化道癥狀的較少(5.3%)。但陳敏等[20]發現，以消化道癥狀發病的患者占到38.9%，其他臨床表現包括肌肉酸痛、呼吸困難、頭暈頭疼等。上述研究表明，疾病的感染并沒有明顯的男女差異，但在重型、危重型患者中男性占比較高，提示男性更易發展為重型、危重型，具體原因不明。此外高齡患者、合并基礎病的患者，尤其提示有高血壓、內分泌疾病、肥胖的老年患者在新型冠狀病毒感染后危險性增加[19-21]。但是吸煙史、華南海鮮市場暴露史、家族聚集者在普通型和重型患者當中無統計學差異，不是疾病重癥的危險因素[16]。還有學者通過對人體細胞ACE2受體的研究，提示病毒有可能侵犯腎臟與睪丸，在臨床工作中要關注腎臟損傷及男性患者睪丸病變風險，尤其年輕男性患者生育能力評估及做好適當干預工作[22]。值得警惕的是，有學者通過89例患者發病時癥狀的研究，發現相差2周的后發病患者組較早發病患者組出現痰液的比例增高，流感樣癥狀增多，提示新冠肺炎初期癥狀變得更加不典型[23]。

3 輔助檢查

3.1 血清學檢查 回顧性分析顯示，疾病早期外周血白細胞及中性粒細胞計數正常或減少，血紅蛋白和血小板基本正常，乳酸脫氫酶與肌酸激酶升高，血沉與C反應蛋白升高也常見[20]。盧洪洲等[24]研究發現，與輕中度患者相比，重度或危重患者淋巴細胞和中性粒細胞、心肌酶譜、肝和腎功能譜(丙氨酸轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶、白蛋白、血清肌酐和表皮生長因子受體)、凝血功能等實驗室指標均表現出統計學差異。此外，重危組CD4+和CD8+細胞計數明顯低于輕、中度組，約15%的患者CD4/CD8<1，這可能與細胞因子風暴引起的全身炎癥反應有關。

3.2 CT檢查 胸部影像學檢查是篩查、確診、評估疾病的重要手段。影像學表現提示病變主要累及部位為雙肺周邊，其次同時累及周邊及中心，極少數單純累及中心部位。影像性質多表現為磨玻璃樣和實變影。有學者根據CT影像學表現，將病程分為早期、進展期、重癥期、吸收期[25]。早期為局限、密度不均的斑片狀影；進展期為雙肺多葉多處高密度影融合成大片；重癥期表現為彌漫性實變、少數病例進展為白肺，并出現少量胸腔積液；吸收期影像顯示病變范圍縮小，密度減低，滲出物吸收或機化[26]。

3.3 核酸檢測 截至第七版新型冠狀病毒肺炎診療指南，核酸檢測仍是確診的重要依據[10]。目前新型冠狀病毒核酸檢測主要針對病毒基因組中3段保守序列進行。在第七版指南中樣本采集除包含呼吸道樣本，還包括血液樣本和糞便樣本。因為疾病主要累及下呼吸道，所以下呼吸道的樣本作為疾病檢測樣本最為直接可靠。但采集下呼吸道樣本臨床無法實施，所以臨床常以采集咽拭子樣本為主。而咽拭子樣本以現有RT-PCR技術手段對病毒基因組的檢出率只有30%～50%，大量假陰性無法避免[27]，需要多次采樣檢測或者結合其他部位樣本檢測。

2020年2月14日鐘南山院士團隊宣布新冠病毒IgM快速檢測試劑盒已完成初步實驗室和臨床評價，可以在15 min內完成病毒檢測；2月18日復旦大學葛均波院士宣布IgM與TgG抗體聯合檢測試劑盒，可在10 min內檢測患者是否感染過SARS-CoV-2，并區分早期或中晚期。與核酸定量檢測比較，抗體檢測試劑盒有敏感性高、操作流程簡便、取材簡單等特點，適合大量患者的初篩檢測工作，可有效緩解核酸定量試劑盒緊張局面。在2月26日軍隊前方專家組發布《軍隊支援湖北醫療隊新型冠狀病毒感染疾病診療方案(試行第一版)》中，“血清特異性IgM抗體檢測陽性”已經被納入確診標準[28]，隨后3月3日印發的第七版診療指南中也明確寫明IgM與IgG抗體陽性為疑似病例確診證據[10]。有報道指出上海檢驗所于3月1日已經開展相關抗體試劑盒的檢測服務，使用IgM與IgG聯合抗體試劑盒10min完成新冠肺炎的檢測，準確率達到90%[29]。