酶法生產阿莫西林工業化應用對本質安全的提升

摘 要：阿莫西林生產有化學法和酶法兩種工藝，化學法是目前大部分國家通用的工藝，反應條件苛刻，反應步驟多，生產過程復雜，要經過很多步驟才能得到阿莫西林，生產過程中需要使用大量的二氯甲烷、異丙醇、三甲基乙酰氯等危險化學品溶劑，生產過程中存在火災爆炸、中毒窒息、灼燙、等安全隱患，并且能產生大量的三廢對環境造成極大的污染。酶法阿莫西林與化學法阿莫西林相比占有絕對優勢，酶法的核心技術是，找到了母核與側鏈連接的酶，以及能發揮其活性的環境，在生產中不在使用易燃易爆等化學溶劑，生產現場不至于構成爆炸危險區。總之，酶法生產技術可以大大減少安全風險隱患，減少工藝步驟，減少廢棄物的產生，有利于安全生產、環境保護，實現了安全環保、清潔生產，符合未來產業發展的趨勢。

關鍵詞：酶法生產;本質安全;提升;綠色環保;技術創新

1 阿莫西林的生產現狀

阿莫西林是一種最常用的青霉素類廣譜β-內酰胺類抗生素，通過共價鍵與細胞中的青霉素結合蛋白（PBPs）結合，從而抑制細菌細胞壁粘肽的合成，選擇性好，殺菌作用強，是一種很重要的抗感染藥物，在現代醫藥學領域有著廣泛的應用。

1.1 化學法制備阿莫西林的安全隱患

由于化學制備法包括多種物理、化學反應，并且在生產過程涉及多種危險、有害物質，因此存在極大的安全隱患。從化學制備工藝危險、有害因素分布表（表1）可以看出，其主要安全隱患包括火災、爆炸、中毒、窒息、腐蝕灼燙、機械傷害、墜落、噪聲等多種傷害。

1.2 事故案例

2009年6月26日上午7時許，位于漢壽縣龍陽鎮楊旗嘴的博特五金廠發生一起液氨罐爆炸事故，造成1人重傷，4人輕傷，1人在送入醫院后不治身亡。液氨配制成氨水，在生產過程中調整酸堿度，且用量較大，所以液氨屬于重大危險源，需要特別注意。

2 酶法生產阿莫西林的可靠性分析

2.1 酶法生產阿莫西林的簡介與現狀

酶法合成阿莫西林技術始于上世紀70年代。其核心機理如下：具有活性的Serβ：Oγ羥基親核進攻對羥基苯甲酸酯上的羰基碳原子，形成一種四面體結構的反應中間體，由于兩個氨基酸的氫鍵作用使得氧負離子空穴穩定。當釋放甲醇，羰基復原后形成共價的酰基--酶復合體中間體。在接下來的步驟中，酰基與6-APA中的氨基結合生成酰胺鍵，合成阿莫西林，酶復原。該方法不僅有效的提高了阿莫西林的收率與質量，更減少了安全隱患和環境污染。

酶法生產阿莫西林企業：

最早研發酶法生產阿莫西林的是荷蘭DSM公司。在2002年8月，DSM率先將酶法阿莫西林用于生產工業化。另外Almeria工廠產能估計為3000t/a。除此之外還包括有LUPIN、AUROBINDO等著名企業均投入使用酶法生產阿莫西林。與此同時，印度也大規模開放使用酶法阿莫西林，印度Toansa工廠產能為3000t/a。

在國內，酶法阿莫西林研究雖然起步較晚，但進展較快。目前，綠園藥業、內蒙聯邦制藥、石藥、華藥、威奇達、魯抗等企業都已建成不同規模的酶法阿莫西林西林生產線且完成注冊工藝變更實現產品上市銷售。其中聯邦制藥內蒙古公司年產10000t酶法阿莫西林生產線于2011年3月11日正式獲得國家生產批文。

2.2 酶法生產阿莫西林的先進性

酶法工藝摒棄了傳統化學合成法中使用的有毒有害可能具有易燃易爆以及致癌作用的化學溶劑，生產區域構不成火災爆炸的危險隱患，提升了人員、環境的安全系數對環境更加環保友好，此舉使總體有機溶劑的使用量為零。從物料上大大降低了生產及儲存過程中的危險性，生產出的產品雜質更少，純度更高，溶媒殘留低、患者用藥更安全。

2.2.1 更少的安全隱患

在安全方面，酶法阿莫西林為水相生產，pH值為偏中性，無毒無味，對人員健康無害。另外如表2所示，相對于化學制備工藝危險、有害因素分布表（表1），酶法工藝在各作業場所基本不存在火災、爆炸、中毒窒息等危險有害因素。同時酶法工藝的重大危險源辨識結果顯示，整個廠區不再使用并且不涉及重大危險源。這就極大的減小了安全投資，提高了企業本質安全，為更加持續的企業發展提供了基本保障。

2.2.2 更少的環境污染與能源消耗

在環境保護方面，由于酶法生產釆用水相一步合成法，主要原材料是酸、堿和酶制劑，完全不使用有毒有害、易燃易爆的有機化學溶劑，減少了有機物對工人身體健康的影響以及環境的破壞和污染。酶法生物技術工業化應用可以提高企業本質安全，減少工藝步驟，減少廢棄物的產生，有利于環境保護，實現了綠色環保、清潔生產，產品含量高，所含雜質少，穩定性好，符合未來產業發展的趨勢，對于阿莫西林生產技術的創新，用酶法技術代替化學法是最好的出路。

3 酶法生產阿莫西林工業化應用對本質安全提升實例分析

酶法阿莫西林在安全、環保、質量、成本等各方面都取得了很大的進步與突破。用酶法工藝工業化應用對企業本質安全提升起到了很好的作用。酶法生產阿莫西林工業化應用對本質安全的提升帶來很大的貢獻。

河南綠園藥業有限公司堅持以科技為先導，從2010年開始對酶法阿莫西林生產技術進行研發，經過小試、中試、工業化試驗，到工業化應用生產，投入大量的人力、物力、財力，通過3年多的研發，于2013年順利投入生產，取得了技術創新改革性的成果。產品遠銷美國、德國、英國等100多個國家和地區，已成為全球阿莫西林生產的重要供應商。

4 酶法生產阿莫西林工業化的應用對本質安全的提升

酶法生產阿莫西林與化學制備工藝相比，酶法工藝中不再使用大量的化學溶劑溶媒，極大的減少了儲存與生產中危險隱患，從根源上減少危險事故的發生，極大的保障了人身與生產安全。并且更少的能源消耗與三廢保障了環境安全。由于水相一步合成法的優勢，工藝的簡單化極大的降低了能源消化，減少了生產成本。同時不論是有機溶劑溶媒對環境的破壞，還是氣廢、液廢、固廢以及噪音對環境的污染均得到有效減少，極大實現了綠色、可持續發展的策略。

作者簡介：

劉忠（1970- ），男，漢族，河南新鄉縣人，本科，河南綠園藥業有限公司副總，注冊安全工程師，從事企業一線安全生產管理工作近二十多年。